Entrectinib (NTRK): Dosierung und Therapie bei Kindern

Hintergrund

Die vorliegende Zusammenfassung basiert auf der IQWiG-Dossierbewertung A24-78. Der Bericht evaluiert den Zusatznutzen des Wirkstoffs Entrectinib bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten im Alter von über 1 Monat bis unter 12 Jahren.

Die Indikation umfasst solide Tumoren mit einer nachgewiesenen neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion. Voraussetzung ist eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung oder eine Situation, in der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt.

Zudem richtet sich die Therapie an Betroffene, die bisher keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben und für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Das IQWiG vergleicht Entrectinib dabei mit der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie, welche unter anderem Larotrectinib oder Best Supportive Care umfasst.

Empfehlungen

Der Bericht formuliert folgende Kernaussagen zur Nutzenbewertung und Anwendung:

Bewertung des Zusatznutzens

Laut IQWiG-Dossierbewertung ist ein Zusatznutzen von Entrectinib nicht belegt.

Diese Schlussfolgerung beruht auf dem Fehlen geeigneter vergleichender Daten. Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studien (STARTRK-NG, TAPISTRY, STARTRK-2) waren einarmig und ließen keinen direkten Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu.

Diagnostik

Vor der Einleitung einer Therapie mit Entrectinib wird ein validierter Test zur Bestätigung des NTRK-Genfusions-positiven Status gefordert.

Die Behandlung sollte gemäß den Vorgaben von ärztlichem Personal eingeleitet werden, das in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel erfahren ist.

Applikationsformen

Für die pädiatrische Anwendung stehen verschiedene Darreichungsformen zur Verfügung, die nach individuellen Bedürfnissen ausgewählt werden sollten:

• Ganze Kapseln für Kinder, die diese schlucken können

• Suspension zum Einnehmen (hergestellt aus Kapseln) für die enterale Verabreichung über Sonden

• Filmüberzogenes Granulat zum Aufstreuen auf weiche Nahrung

Dosierung

Die Dosierung von Entrectinib bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten richtet sich nach dem Alter und der Körperoberfläche (KOF).

Für Kinder im Alter von über 6 Monaten wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Körperoberfläche (KOF)	Empfohlene Dosis (einmal täglich)
0,30 bis 0,40 m²	100 mg
0,41 bis 0,50 m²	200 mg
0,51 bis 0,73 m²	300 mg
0,74 bis 1,10 m²	400 mg
1,11 bis 1,49 m²	500 mg
≥ 1,50 m²	600 mg

Für Säuglinge im Alter von über 1 Monat bis 6 Monaten beträgt die empfohlene Dosis 250 mg/m² KOF einmal täglich. Diese wird unter Verwendung von Kapseln verabreicht, die als Suspension zum Einnehmen zubereitet wurden.

Bei Erwachsenen liegt die Standarddosis bei 600 mg einmal täglich. Bei Auftreten spezifischer Nebenwirkungen oder bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Kontraindikationen

Eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile stellt eine Kontraindikation dar.

Der Bericht hebt zudem folgende Warnhinweise hervor:

• Frakturen: Bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren traten gehäuft Knochenfrakturen auf, meist an den unteren Extremitäten.

• Kognitive Störungen: Es wurden Verwirrtheit, Halluzinationen und veränderte Gemütszustände beobachtet.

• Kardiale Risiken: Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz und QTc-Intervall-Verlängerungen sind dokumentiert.

• Hyperurikämie: Eine regelmäßige Kontrolle der Harnsäurespiegel im Serum wird empfohlen.

• Schwangerschaft: Entrectinib kann den Fötus schädigen; eine hochwirksame Verhütung ist zwingend erforderlich.

Praxis-Tipp

Ein besonders relevanter Aspekt in der pädiatrischen Anwendung ist das hohe Risiko für Knochenfrakturen unter Entrectinib, welches vor allem Kinder unter 12 Jahren betrifft. Laut Dossier ist bei Symptomen wie Schmerzen, anomaler Gangart oder Mobilitätsveränderungen eine umgehende Untersuchung angezeigt. Zudem wird ausdrücklich davor gewarnt, das filmüberzogene Granulat über enterale Sonden zu verabreichen, da dies zu Verstopfungen der Sonde führen kann.

Häufig gestellte Fragen

Wie wird Entrectinib bei Säuglingen unter 6 Monaten dosiert?

Laut Dokument beträgt die Dosis für Säuglinge zwischen 1 und 6 Monaten 250 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich. Die Verabreichung erfolgt zwingend als oral zubereitete Suspension.

Darf das Granulat von Entrectinib über eine Magensonde gegeben werden?

Es wird davor gewarnt, das filmüberzogene Granulat über eine enterale Sonde zu verabreichen, da die Gefahr einer Verstopfung besteht. Für Sonden sollte stattdessen eine aus den Kapseln hergestellte Suspension verwendet werden.

Welche Voruntersuchungen sind vor dem Start mit Entrectinib nötig?

Vor Therapiebeginn muss eine NTRK-Genfusion durch einen validierten Test bestätigt sein. Zudem wird die Kontrolle der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), ein EKG sowie die Bestimmung der Elektrolyte und Harnsäurewerte empfohlen.

Warum hat das IQWiG keinen Zusatznutzen für Entrectinib bei Kindern festgestellt?

Der Zusatznutzen gilt als nicht belegt, da der pharmazeutische Unternehmer keine vergleichenden Studien vorgelegt hat. Die eingereichten einarmigen Studien ließen keinen direkten Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu.

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