Akute Promyelozyten Leukämie (APL): Leitlinie (Onkopedia)
📋Auf einen Blick
- •Die APL ist ein hämatologischer Notfall mit hohem Blutungsrisiko; die Therapie mit ATRA muss bereits bei Verdacht begonnen werden.
- •Beweisend für die Diagnose ist der genetische Nachweis der Translokation t(15;17) bzw. des PML::RARA-Fusionsgens.
- •Bei Standardrisiko (Leukozyten ≤ 10.000/µl) ist die chemotherapiefreie Kombination aus ATRA und Arsentrioxid (ATO) der Therapiestandard.
- •Bei Hochrisiko (Leukozyten > 10.000/µl) bleibt die Kombination aus ATRA und Chemotherapie (Anthrazykline) der Standard.
- •Gefürchtete Komplikationen sind das APL-Differenzierungssyndrom (ADS) und lebensbedrohliche Blutungen in der Frühphase.
Hintergrund
Die akute Promyelozytenleukämie (APL) ist eine seltene Unterform der akuten myeloischen Leukämie (AML, ehemals FAB M3). Unbehandelt führt sie durch ausgeprägte plasmatische Gerinnungsstörungen und Thrombozytopenie rasch zum Tod. Aufgrund foudroyanter Verläufe in der Initialphase ist sie immer als hämatologischer Notfall einzustufen.
Pathogenetisch liegt in ca. 98 % der Fälle die reziproke Chromosomentranslokation t(15;17)(q22;q12) vor, die zum Fusionsgen PML::RARA führt. Dies bewirkt den für die APL charakteristischen Differenzierungsblock der promyelozytären Blasten.
Diagnostik
Aufgrund des hohen Risikos für lebensbedrohliche Blutungen muss die Diagnose rasch gestellt werden. Die Morphologie im Knochenmarkaspirat ist oft wegweisend.
| Subtyp | Häufigkeit | Blutbild | Morphologie | Immunphänotyp |
|---|---|---|---|---|
| Hypergranulär (M3) | 90-95 % | Meist Leukozytopenie | Große Blasten, zahlreiche Granula, Auerstäbchen-Bündel ("faggot cells") | CD13+, CD33+, CD117+, HLA-DR-, CD34- |
| Mikrogranulär (M3v) | 5-10 % | Meist Leukozytose | Monozytoide Blasten, mikrogranulär, selten Auerstäbchen | CD13+, CD33+, CD117+, HLA-DR-, CD34+ |
Beweisend ist der genetische Nachweis von PML::RARA (mittels qPCR, FISH oder Zytogenetik). Die Bestimmung der Isoform mittels qPCR ist für das spätere molekulare Monitoring (MRD) zwingend erforderlich.
Risikostratifizierung (Sanz-Score)
Die Therapie richtet sich nach der prätherapeutischen Leukozytenzahl. Der Sanz-Score unterteilt in Risikogruppen, wobei niedriges und intermediäres Risiko heute als Standardrisiko zusammengefasst werden.
| Risikogruppe | Leukozyten/µl | Thrombozyten/µl |
|---|---|---|
| Niedrig | ≤ 10.000 | > 40.000 |
| Intermediär | ≤ 10.000 | ≤ 40.000 |
| Hoch | > 10.000 | Unabhängig |
Therapie
Wichtig: Bereits bei Verdacht auf APL muss sofort mit All-trans-Retinsäure (ATRA) begonnen werden, um das Blutungsrisiko zu senken. Bei hohen Leukozytenzahlen sollte direkt mit Idarubicin kombiniert werden.
Erstlinientherapie nach Risiko
| Risiko | Induktionstherapie | Konsolidierung | Erhaltungstherapie |
|---|---|---|---|
| Standardrisiko | ATRA + Arsentrioxid (ATO) | ATRA + ATO (4 Blöcke ATO, 7 Blöcke ATRA) | Keine |
| Hochrisiko | ATRA + Chemotherapie (Anthrazykline/Ara-C) | ATRA + Chemotherapie (bis zu 3 Zyklen) | 2 Jahre (MTX, Mercaptopurin, ATRA) |
Hinweis: ATO ist bei Hochrisiko-APL in Europa nicht zugelassen (Off-Label-Use), zeigt aber in Studien ebenfalls hohe Wirksamkeit.
Rezidivtherapie
Bei einem Rezidiv wird die Therapie in der Regel gewechselt:
- Nach primärer ATRA/Chemo-Therapie: Einsatz von ATO + ATRA.
- Nach primärer ATO-Therapie: Einsatz von ATRA + Chemotherapie.
- Bei zweiter molekularer Remission ist die autologe Stammzelltransplantation (SZT) die Therapie der Wahl.
Komplikationen und Supportive Therapie
Gerinnungsstörungen
Blutungen sind die häufigste Ursache der Frühmortalität.
- Zielwerte: Fibrinogen 100-150 mg/dl, Thrombozyten 30.000-50.000/µl.
- Engmaschige Kontrollen (1-2x täglich) und großzügige Substitution (FFP, Fibrinogen, Thrombozyten).
- Invasive Eingriffe (ZVK, Lumbalpunktion) in der Frühphase vermeiden.
APL-Differenzierungssyndrom (ADS)
Tritt meist innerhalb der ersten 2 Wochen unter ATRA oder ATO auf.
- Symptome: Gewichtszunahme, Atemnot, Fieber, Lungeninfiltrate, Pleura-/Perikarderguss.
- Therapie: Sofortige Gabe von Dexamethason (10 mg i.v. alle 12h) bereits bei Verdacht! Bei schwerem Verlauf ATRA/ATO pausieren.
- Prophylaxe: Prednison (0,5 mg/kg/Tag) wird begleitend zur ATO-Induktion empfohlen.
Besonderheiten bei Arsentrioxid (ATO)
- Verlängerung der QTcF-Zeit möglich.
- Monitoring: Regelmäßige EKG-Kontrollen.
- Elektrolyte: Kalium > 4 mmol/l und Magnesium > 1,8 mg/dl halten.
- Bei QTcF > 500 ms Therapie unterbrechen.
Verlaufskontrolle
Das molekulare Monitoring erfolgt mittels quantitativer Real-Time-PCR (qPCR) von PML::RARA aus dem Knochenmark.
- Standardrisiko (nach ATO/ATRA): Kontrolle nach Abschluss der Konsolidierung. Bei Negativität (molekulare Remission) ist kein routinemäßiges Verlaufsmonitoring mehr nötig (Rezidivrate < 5 %).
- Hochrisiko: Molekulares Verlaufsmonitoring für ca. 2 Jahre empfohlen (z. B. 3-monatlich aus Knochenmark oder 4-6-wöchig aus peripherem Blut).
💡Praxis-Tipp
Beginnen Sie die Therapie mit ATRA sofort bei morphologischem Verdacht auf APL, warten Sie nicht auf die genetische Bestätigung. Überwachen Sie bei ATO-Therapie engmaschig das EKG (QTcF-Zeit) und die Elektrolyte (Kalium >4 mmol/l, Magnesium >1,8 mg/dl).