Dravet-Syndrom: Cannabidiol-Dosierung und Therapie

Hintergrund

Die vorliegende Dossierbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) aus dem Jahr 2024 untersucht den Zusatznutzen von Cannabidiol.

Der Wirkstoff wird als Zusatztherapie in Kombination mit Clobazam bei Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom bewertet. Das Dravet-Syndrom ist eine schwer zu behandelnde Epilepsieform, bei der häufig eine Pharmakoresistenz vorliegt und vollständige Anfallsfreiheit selten erreicht wird.

Als zweckmäßige Vergleichstherapie definierte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) eine patientenindividuelle antiepileptische Zusatztherapie. Über das endgültige Ausmaß des Zusatznutzens beschließt der G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Empfehlungen

Die Bewertung des Dossiers führt zu folgenden zentralen Ergebnissen:

Bewertung des Zusatznutzens

Laut IQWiG ist ein Zusatznutzen von Cannabidiol in Kombination mit Clobazam gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Es liegen keine geeigneten Daten vor, um einen Vorteil gegenüber einer patientenindividuellen Therapie nachzuweisen.

Methodische Mängel der Studien

Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Zulassungsstudien (GWEP1424 und GWEP1332) wurden als ungeeignet eingestuft. Die Leitlinie der Bewertung nennt dafür folgende Gründe:

• Die Studien verglichen Cannabidiol plus eine bestehende Basistherapie lediglich mit Placebo plus Basistherapie.

• Eine patientenindividuelle Anpassung oder Optimierung der Basistherapie war im Kontrollarm zu keinem Zeitpunkt erlaubt.

• Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde somit nicht umgesetzt.

Zweckmäßige Vergleichstherapie

Die vom G-BA geforderte patientenindividuelle Vergleichstherapie sieht eine Auswahl aus folgenden Wirkstoffen vor, sofern keine Kontraindikationen oder Resistenzen bestehen:

• Brivaracetam

• Bromid

• Clobazam

• Fenfluramin

• Levetiracetam

• Stiripentol

• Topiramat

• Valproinsäure

Dosierung

Die Dosierung von Cannabidiol erfolgt gewichtsadaptiert und wird in zwei tägliche Gaben aufgeteilt. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit in wöchentlichen Schritten erhöht werden.

Therapiephase	Einzeldosis (2x täglich)	Tagesgesamtdosis
Startdosis (Woche 1)	2,5 mg/kg	5,0 mg/kg
Erhaltungsdosis (ab Woche 2)	5,0 mg/kg	10,0 mg/kg
Empfohlene Höchstdosis	10,0 mg/kg	20,0 mg/kg

Besondere Patientengruppen und Anwendung

Bei Patientinnen und Patienten mit mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen. Eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich.

Nahrung, insbesondere eine ketogene Ernährung, kann zu einer Erhöhung des Cannabidiolspiegels führen. Es wird beschrieben, dass die Einnahme konsequent entweder immer mit oder immer ohne Nahrungsaufnahme erfolgen sollte.

Wenn Cannabidiol abgesetzt werden muss, wird eine schrittweise Dosisreduktion um etwa 10 Prozent pro Tag über einen Zeitraum von 10 Tagen empfohlen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Cannabidiol ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile

• Erhöhten Transaminasewerten (größer als das Dreifache der oberen Normgrenze) in Kombination mit Bilirubinwerten, die das Zweifache der oberen Normgrenze übersteigen

Zudem warnt das Dossier vor folgenden Risiken:

• Hepatozelluläre Schädigung (dosisbezogene Erhöhung der Lebertransaminasen)

• Somnolenz und Sedierung, insbesondere zu Behandlungsbeginn

• Klinisch relevante Erhöhung der Anfallshäufigkeit

• Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

• Gewichtsverlust oder verminderte Gewichtszunahme

Praxis-Tipp

Das Dossier betont die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Leberfunktion. Es wird angeraten, die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin zwingend vor Therapiebeginn sowie nach 1, 3 und 6 Monaten zu kontrollieren. Zudem wird darauf hingewiesen, dass starke CYP3A4- oder CYP2C19-Induktoren die Plasmakonzentration von Cannabidiol senken können, was eine Dosisanpassung erforderlich machen kann.

Häufig gestellte Fragen

Welchen Zusatznutzen hat Cannabidiol beim Dravet-Syndrom?

Laut IQWiG-Bewertung ist ein Zusatznutzen von Cannabidiol in Kombination mit Clobazam nicht belegt. Die eingereichten Studien ließen keine patientenindividuelle Therapieoptimierung im Kontrollarm zu, weshalb der Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie fehlt.

Ab welchem Alter darf Cannabidiol beim Dravet-Syndrom eingesetzt werden?

Die Nutzenbewertung bezieht sich auf die Anwendung von Cannabidiol als Zusatztherapie bei Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Jahren.

Wie muss Cannabidiol abgesetzt werden?

Es wird beschrieben, dass die Medikation nicht abrupt beendet werden darf. Die Dosis sollte schrittweise um etwa 10 Prozent pro Tag über einen Zeitraum von 10 Tagen reduziert werden.

Muss Cannabidiol mit dem Essen eingenommen werden?

Nahrungsaufnahme erhöht den Cannabidiolspiegel im Blut. Daher wird empfohlen, das Medikament konsequent entweder immer mit oder immer ohne Nahrung einzunehmen, um starke Spiegelschwankungen zu vermeiden.

Welche Laborwerte müssen unter Cannabidiol kontrolliert werden?

Gemäß den Fachinformationen ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte erforderlich. Serumtransaminasen und Gesamtbilirubin müssen vor Beginn sowie nach 1, 3 und 6 Monaten überprüft werden.

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