Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH): Onkopedia
📋Auf einen Blick
- •Die HLH ist ein lebensbedrohliches Hyperinflammationssyndrom (Zytokinsturm), das in eine primäre (genetische) und sekundäre (erworbene) Form unterteilt wird.
- •Die typische klinische Trias besteht aus prolongiertem Fieber, Hepatosplenomegalie und Bi- oder Panzytopenie.
- •Die Diagnose wird primär anhand der HLH-2004-Kriterien gestellt (mindestens 5 von 8 Kriterien müssen erfüllt sein).
- •Ein Ferritinwert von >10.000 µg/l hat eine Spezifität von 96 % für das Vorliegen einer HLH.
- •Bei der erworbenen HLH steht die Identifikation und Behandlung des Triggers (Infektionen, Malignome, Autoimmunerkrankungen) im Vordergrund.
Hintergrund
Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH) sind lebensbedrohliche hyperferritinämische Hyperinflammationssyndrome. Sie sind durch einen Zytokinsturm gekennzeichnet, der durch aberrant aktivierte Makrophagen und T-Zellen ausgelöst wird. Das klinische Bild ähnelt häufig einer schweren Sepsis und kann rasch in ein Multiorganversagen münden. Man unterscheidet zwei Hauptformen:
- Primäre (hereditäre) HLH: Tritt meist im frühen Kindesalter auf. Ursache sind Genmutationen, die zu einer gestörten Zytolyse durch NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen führen.
- Sekundäre (erworbene) HLH: Betrifft fast immer Erwachsene. Sie wird durch multifaktorielle Trigger ausgelöst, die zu einer unkontrollierten Immunantwort führen.
Ursachen und Trigger der erworbenen HLH
Bei der sekundären HLH muss zwingend nach dem Auslöser gesucht werden, da dieser die Therapie maßgeblich bestimmt:
| Kategorie | Häufige Auslöser |
|---|---|
| Infektionen | Viren (v.a. EBV, CMV, HIV, SARS-CoV-2), Bakterien (Mykobakterien), Protozoen (Leishmanien), Pilze |
| Malignome | Maligne Lymphome (v.a. T-/NK-Zell-Lymphome, Hodgkin, DLBCL), Leukämien |
| Autoimmun / Autoinflammatorisch | Systemische juvenile/adulte idiopathische Arthritis (M. Still), SLE, Kawasaki-Syndrom |
| Immuntherapien | CAR-T-Zellen, Checkpoint-Inhibitoren, Bispezifische Antikörper (BiTE) |
| Immunsuppression | Zytostatika, Zustand nach Stammzell- oder Organtransplantation |
Klinisches Bild
Das klinische Bild ist heterogen. Charakteristisch ist folgende Symptomentrias:
- Prolongiertes Fieber
- Hepatosplenomegalie
- Bi- oder Panzytopenie
Weitere Symptome können neurologische Ausfälle (bis zum Koma), Lymphadenopathie, Hepatitis, Gerinnungsstörungen, Lungeninfiltrate und Multiorganversagen sein.
Diagnostik
Die Diagnose erfolgt primär anhand der HLH-2004-Kriterien. Für die Diagnose müssen mindestens 5 von 8 Kriterien erfüllt sein:
| Kategorie | Kriterium | Grenzwert / Befund |
|---|---|---|
| Klinik | Fieber | Vorhanden |
| Klinik | Splenomegalie | Vorhanden |
| Labor | Zytopenie (≥ 2 Zellreihen) | Hb < 90 g/l, Thr < 100 G/l, Neutro < 1 G/l |
| Labor | Hypertriglyceridämie / Hypofibrinogenämie | Triglyceride ≥ 3 mmol/l / Fibrinogen < 1,5 g/l |
| Labor | Ferritin | ≥ 500 µg/l |
| Labor | Löslicher CD25 (sIL-2R) | ≥ 2.400 U/ml |
| Funktion | NK-Zellaktivität | Erniedrigt oder fehlend |
| Histologie | Hämophagozytose | In Knochenmark, Liquor oder Lymphknoten |
Hinweis: Der Nachweis einer Hämophagozytose ist für die Diagnose nicht zwingend erforderlich, wenn bereits 5 andere Kriterien erfüllt sind. Ein Ferritinwert > 10.000 µg/l hat eine Spezifität von 96 % für eine HLH. Bei Erwachsenen können ergänzend der HScore oder der Optimierte HLH-Index (OHI) herangezogen werden.
Therapie
Ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg ist ein frühestmöglicher Behandlungsbeginn.
Primäre (hereditäre) HLH
Therapiestandard ist das HLH-1994-Protokoll:
- Induktion: Hochdosiertes Dexamethason und intravenöses Etoposid.
- Erhaltung: Ciclosporin A.
- Kurativer Ansatz: Allogene Stammzelltransplantation (SZT) zwingend erforderlich.
- Salvage-Therapie: Emapalumab (IFN-γ-Antikörper) oder Ruxolitinib (Off-Label).
Sekundäre (erworbene) HLH
Die Therapie richtet sich nach dem Trigger:
| Trigger | Primäre Therapiestrategie |
|---|---|
| Infektionen | Erregerspezifische Therapie. Bei EBV: Rituximab. Ggf. Etoposid/Dexamethason (dosisreduziert). |
| MAS-HLH (Autoimmun) | Hochdosiertes Methylprednisolon (1 g/d), Ciclosporin A, Anakinra. |
| Malignome | Therapie der Grunderkrankung. Ggf. Etoposid als Vorphase. |
| CAR-T / Immuntherapie | Tocilizumab (8 mg/kg), Corticosteroide, Anakinra. |
Bei refraktärer HLH des Erwachsenen kommen Ruxolitinib, Alemtuzumab oder das DEP-Schema (Doxorubicin, Etoposid, Methylprednisolon) als Salvage-Optionen zum Einsatz.
💡Praxis-Tipp
Denken Sie bei unklaren Sepsis-Bildern auf der Intensivstation, die nicht auf Antibiotika ansprechen, an eine HLH. Bestimmen Sie großzügig Ferritin, Triglyzeride, Fibrinogen und sIL2-R.