Genetische Cholestase: S3-Leitlinie der DGIM
Hintergrund
Die S3-Leitlinie der DGIM zu genetisch-cholestatischen Lebererkrankungen fokussiert sich auf die Diagnostik und Therapie bei erwachsenen Betroffenen. Durch verbesserte molekulargenetische Diagnostik und neue medikamentöse Therapien erreichen zunehmend mehr pädiatrische Fälle mit der eigenen Leber das Erwachsenenalter.
Zudem werden vermehrt Erwachsene als heterozygote Anlageträger identifiziert, die klinische Symptome manifestieren. Die Leitlinie umfasst unter anderem Gallensäuresynthesestörungen, Bilirubinstoffwechselstörungen, das Alagille-Syndrom sowie die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP).
Cholestase wird in diesem Kontext nicht nur als laborchemische Erhöhung von Alkalischer Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) verstanden. Sie umfasst Störungen auf allen Ebenen des Gallemetabolismus, beginnend bei der Gallensäuresynthese bis hin zum enterohepatischen Kreislauf.
Empfehlungen
Die S3-Leitlinie formuliert folgende Kernempfehlungen zur Versorgung genetisch-cholestatischer Lebererkrankungen:
Diagnostik
Zur Basisdiagnostik wird die Bestimmung von GGT, AP, Bilirubin, Serum-Gallensäuren und Transaminasen empfohlen. Zum Ausschluss einer obstruktiven Cholestase sollte eine Sonographie und/oder MRT/MRCP erfolgen.
Für die molekulargenetische Diagnostik wird von der Sequenzierung einzelner Gene abgeraten. Stattdessen wird ein „Whole Exome Sequencing“ (WES) oder „Whole Genome Sequencing“ (WGS) empfohlen.
Die Leitlinie beschreibt folgende typische Laborkonstellationen zur Differenzierung:
| Parameter | Erhöht bei | Erniedrigt oder Normal bei |
|---|---|---|
| GGT und AP | Cholangiopathien, obstruktiver Cholestase, MDR3-Defizienz | Normal bei PFIC 1 & 2; Erniedrigt bei Gallensäuresynthesestörungen |
| Konjugiertes Bilirubin | Gallensäuresynthesestörungen, Rotor-Syndrom, Dubin-Johnson-Syndrom | - |
| Unkonjugiertes Bilirubin | Gilbert-Meulengracht-Syndrom, Crigler-Najjar-Syndrom | - |
| Serum-Gallensäuren | Obstruktiven Gallenwegserkrankungen, Gallensäuresekretionsstörungen (PFIC) | Erniedrigt bei Gallensäuresynthesestörungen |
Spezifische Syndrome
Die Diagnose des Alagille-Syndroms kann laut Leitlinie meist rein klinisch anhand typischer Kriterien gestellt werden. Eine genetische Testung ist nur in unklaren Fällen notwendig.
Bei der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase (ICP) wird eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) zur Prurituslinderung empfohlen. Ab einer Gallensäurekonzentration von ≥ 100 mmol/L steigt das Risiko für eine Totgeburt, weshalb eine entsprechende Aufklärung und Planung des Entbindungszeitpunkts empfohlen wird.
Es wird empfohlen, die Leberwerte bei einer ICP sechs Wochen postpartal zu kontrollieren. Bei auffälligen Befunden soll eine weitere Abklärung erfolgen.
Therapie
Bei bestimmten Varianten einer MDR3-Defizienz wird eine Therapie mit UDCA aufgrund ihres prognostischen Nutzens empfohlen. Zudem wird auf die Bestimmung und gegebenenfalls Supplementation fettlöslicher Vitamine hingewiesen.
Zur Behandlung des cholestatischen Pruritus empfiehlt die Leitlinie folgende Maßnahmen:
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Basismaßnahmen wie Topika zur Hautpflege und Nagelpflege zur Reduktion von Kratzartefakten
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UDCA bei ICP und bestimmten MDR3-Defizienzen
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Rifampicin als Zweitlinientherapie zur Verminderung der Gallensäurerückresorption
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iBAT-Inhibitoren (zugelassen für Alagille-Syndrom und PFIC)
Kontraindikationen
Zur Behandlung des Pruritus bei der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase (ICP) wird von der Gabe von Colestyramin abgeraten.
💡Praxis-Tipp
Bei der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase (ICP) weisen Serum-Gallensäuren von ≥ 100 mmol/L auf ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Totgeburt hin. In diesen Fällen wird eine frühzeitige Planung des Entbindungszeitpunkts empfohlen. Zudem ist zu beachten, dass sich eine ABCB4-Defizienz (MDR3) oft erst im Erwachsenenalter durch Gallensteine, Pruritus oder Zeichen der portalen Hypertension manifestiert.
Häufig gestellte Fragen
Die Leitlinie rät von der Sequenzierung einzelner Gene ab. Es wird stattdessen ein „Whole Exome Sequencing“ (WES) oder „Whole Genome Sequencing“ (WGS) empfohlen.
Als Erstlinientherapie wird Ursodeoxycholsäure (UDCA) empfohlen, deren Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit als sicher gilt. Als Zweitlinientherapie kommt Rifampicin in Frage, während Colestyramin nicht empfohlen wird.
Die Diagnose kann meist rein klinisch durch das Vorliegen ausreichend vieler Kriterien gestellt werden. Eine molekulargenetische Diagnostik wird laut Leitlinie nur in unklaren Fällen empfohlen.
Typisch für diese Störungen der hepatozellulären Gallesekretion (FIC1- und BSEP-Defizienz) ist eine normale Gamma-Glutamyltransferase (GGT). Gleichzeitig liegen meist erhöhte Serum-Gallensäuren vor.
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Quelle: DGIM Keyfacts: S3-LL zu genetisch-cholestatischen Lebererkrankungen (DGIM, 2025). Originaldokument ansehen
KI-generierte Zusammenfassung. Keine Diagnose- oder Therapieempfehlung. Die klinische Entscheidung trifft der behandelnde Arzt.