Chronische Hepatitis B: WHO Leitlinie 2024 Updates
📋Auf einen Blick
- •Die WHO schätzt, dass 254 Millionen Menschen im Jahr 2022 chronisch mit Hepatitis B infiziert waren, mit 1,1 Millionen Todesfällen.
- •Die Behandlungsberechtigung für Erwachsene und Jugendliche wurde erweitert, basierend auf APRI-Score, HBV DNA, ALT-Werten, Koinfektionen oder Komorbiditäten.
- •Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF) oder Entecavir (ETV) bleiben bevorzugte Erstlinientherapien; TDF + Lamivudin/Emtricitabin sind Alternativen.
- •Antivirale Prophylaxe mit TDF wird für alle HBsAg-positiven Schwangeren empfohlen, auch wenn HBV DNA/HBeAg-Tests nicht verfügbar sind.
- •Point-of-Care (POC) HBV DNA-Tests und Reflex-Teststrategien werden zur Verbesserung der Diagnostik und Anbindung an die Versorgung empfohlen.
- •Ein universelles Screening auf HDV-Antikörper bei Menschen mit chronischer Hepatitis B wird als bevorzugter Ansatz zur HDV-Diagnose empfohlen.
Hintergrund
Die Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion stellt ein erhebliches globales Gesundheitsproblem dar und ist eine Hauptursache für chronische Lebererkrankungen. Im Jahr 2022 führte sie zu schätzungsweise 1,1 Millionen Todesfällen, hauptsächlich durch Zirrhose und Leberkrebs. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzte, dass im selben Jahr 254 Millionen Menschen chronisch mit Hepatitis B infiziert waren, wobei die Belastung in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen überproportional hoch ist. Der Großteil der globalen Belastung durch chronische Hepatitis B (CHB) ist auf die Mutter-Kind-Übertragung (MTCT) zum Zeitpunkt oder kurz nach der Geburt zurückzuführen, was zu einer hohen Chronifizierungsrate führt.
Obwohl Fortschritte bei der Eliminierung der perinatalen HBV-Übertragung durch universelle Säuglingsimmunisierung, einschließlich der rechtzeitigen Hepatitis-B-Geburtsdosis, erzielt wurden, lag die globale Abdeckung der Geburtsdosis im Jahr 2022 nur bei 45 %. Für Menschen mit CHB-Infektion sind die derzeit empfohlenen Nukleos(t)id-Analoga Tenofovir und Entecavir hochwirksam, können das Fortschreiten der Zirrhose verzögern, die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) reduzieren und das Langzeitüberleben verbessern. Dennoch besteht eine erhebliche Lücke bei der Testung und Behandlung: Im Jahr 2022 waren nur 13 % der geschätzten 254 Millionen Menschen mit CHB diagnostiziert und nur 3 % behandelt worden. Die WHO-Leitlinien von 2024 zielen darauf ab, diese Lücken durch aktualisierte, evidenzbasierte Empfehlungen zu schließen, die erweiterte und vereinfachte Behandlungskriterien, verbesserte Diagnostik und optimierte Versorgungswege umfassen.
Erweiterte Kriterien für die Behandlungsberechtigung
Die aktualisierten Empfehlungen bieten vier Optionen zur Bestimmung der Behandlungsberechtigung, die für alle Erwachsenen und nun auch für Jugendliche (ab 12 Jahren) mit CHB gelten. Diese Optionen sollen einen deutlich höheren Anteil der HBsAg-positiven Personen erfassen als zuvor.
Nicht-invasive Beurteilung des Leberkrankheitsstadiums
Die Beurteilung des Leberkrankheitsstadiums ist entscheidend für die Behandlungsentscheidung. Nicht-invasive Tests werden bevorzugt:
- APRI (Aspartat-Aminotransferase-zu-Thrombozyten-Verhältnis-Index) wird als bevorzugter nicht-invasiver Test zur Beurteilung einer signifikanten Fibrose oder Zirrhose bei Erwachsenen in ressourcenbeschränkten Umgebungen empfohlen. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Transiente Elastographie (FibroScan®) kann in Umgebungen, in denen sie verfügbar ist und die Kosten kein wesentliches Hindernis darstellen, ein bevorzugter nicht-invasiver Test sein. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
Neue Schwellenwerte für nicht-invasive Tests zur Feststellung einer signifikanten Fibrose (≥F2) oder Zirrhose (F4):
- Eine signifikante Fibrose (≥F2) sollte auf einem APRI-Score von >0,5 oder einem transienten Elastographiewert von >7,0 kPa basieren.
- Eine Zirrhose (F4) sollte auf klinischen Kriterien oder einem APRI-Score von >1,0 oder einem transienten Elastographiewert von >12,5 kPa basieren.
- (Erwachsene: Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit; Jugendliche: Starke Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
Wer soll behandelt werden (Erwachsene und Jugendliche)
Die Behandlung wird für alle Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit chronischer Hepatitis B (CHB) empfohlen, einschließlich schwangerer Frauen und Mädchen sowie Frauen im gebärfähigen Alter, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
- 1. Nachweis einer signifikanten Fibrose (≥F2) basierend auf einem APRI-Score von >0,5 oder einem transienten Elastographiewert von >7 kPa, oder Nachweis einer Zirrhose (F4) basierend auf klinischen Kriterien (oder einem APRI-Score von >1 oder einem transienten Elastographiewert von >12,5 kPa), unabhängig von HBV DNA- oder ALT-Werten.
- (Erwachsene: Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit; Jugendliche: Starke Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
- 2. HBV DNA >2000 IU/mL und ein ALT-Wert über der oberen Normgrenze (ULN) (30 U/L für Männer und Jungen und 19 U/L für Frauen und Mädchen). Bei Jugendlichen sollte dies auf ALT >ULN bei mindestens zwei Gelegenheiten innerhalb eines Zeitraums von 6 bis 12 Monaten basieren.
- (Erwachsene: Starke Empfehlung, Evidenz von hoher Sicherheit [HBV DNA >20 000 IU/mL] und geringer Sicherheit [HBV DNA 2000–20 000]; Jugendliche: Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
- 3. Vorhandensein von Koinfektionen (wie HIV, Hepatitis D oder Hepatitis C); Familienanamnese von Leberkrebs oder Zirrhose; Immunsuppression (wie Langzeit-Steroidgebrauch, solide Organ- oder Stammzelltransplantation); Komorbiditäten (wie Diabetes oder metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung); oder extrahepatische Manifestationen (wie Glomerulonephritis oder Vaskulitis), unabhängig von APRI-Score, HBV DNA- oder ALT-Werten.
- (Erwachsene: Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit; Jugendliche: Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
- 4. Bei fehlendem Zugang zu einem HBV DNA-Assay: Anhaltend abnormale ALT-Werte allein (definiert als zwei ALT-Werte über der ULN in unbestimmten Intervallen während eines Zeitraums von 6 bis 12 Monaten), unabhängig vom APRI-Score.
- (Erwachsene und Jugendliche: Bedingte Empfehlung, Evidenz von sehr geringer Sicherheit)
Antivirale Erstlinientherapien
Die bestehenden Empfehlungen für Nukleos(t)id-Analoga mit hoher genetischer Barriere gegen Resistenzen bleiben bestehen, mit zusätzlichen Optionen:
- Nukleos(t)id-Analoga mit geringer genetischer Barriere gegen Resistenzen (Lamivudin, Adefovir oder Telbivudin) werden aufgrund des Risikos der Arzneimittelresistenz nicht empfohlen. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Für alle Erwachsenen, Jugendlichen und Kinder (ab zwei Jahren), für die eine antivirale Therapie indiziert ist, werden Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF) oder Entecavir (ETV) als bevorzugte Regimen empfohlen. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- TDF + Lamivudin (3TC) oder TDF + Emtricitabin (FTC) werden als alternative Regimen empfohlen, wenn TDF-Monotherapie nicht verfügbar ist, aber diese dualen Regimen kostengünstig über bestehende ARV-Arzneimittelbeschaffung zugänglich sind. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Entecavir (ETV) oder Tenofovir Alafenamid (TAF) (falls verfügbar) werden für Personen mit bestehender oder gefährdeter Nierenfunktionsstörung und/oder Osteoporose sowie für Kinder (ETV ab zwei Jahren) oder Jugendliche (TAF ab 12 Jahren) als alternative Regimen empfohlen, für die eine antivirale Therapie indiziert ist. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
Praevention der Mutter-Kind-Uebertragung (PMTCT)
Die Prävention der Mutter-Kind-Übertragung von HBV ist ein zentraler Bestandteil der Eliminierungsstrategie.
Impfung
- Alle Säuglinge sollten ihre erste Hepatitis-B-Impfstoffdosis so früh wie möglich nach der Geburt erhalten, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden. (Bestehende Empfehlung)
- Die Geburtsdosis sollte durch zwei oder drei zusätzliche Dosen zur Vervollständigung der primären Immunisierungsserie ergänzt werden. (Bestehende Empfehlung)
HBsAg-Testung bei Schwangeren und Jugendlichen
- Alle schwangeren Frauen sollten mindestens einmal und so früh wie möglich während ihrer Schwangerschaft auf HIV, Syphilis und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet werden. (Starke Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
Antivirale Prophylaxe bei Schwangeren und Jugendlichen
- In Umgebungen, in denen HBV DNA- oder HBeAg-Tests verfügbar sind, wird eine Prophylaxe mit Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF) für alle HBV-positiven (HBsAg-positiven) schwangeren Frauen mit HBV DNA ≥200 000 IU/mL oder positivem HBeAg empfohlen (vorzugsweise ab dem zweiten Trimester der Schwangerschaft bis mindestens zur Entbindung oder zum Abschluss der Säuglings-HBV-Impfserie). (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Neu: In Umgebungen, in denen weder HBV DNA- noch HBeAg-Tests verfügbar sind, wird eine Prophylaxe mit Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF) für alle HBV-positiven (HBsAg-positiven) schwangeren Frauen empfohlen (vorzugsweise ab dem zweiten Trimester der Schwangerschaft bis mindestens zur Entbindung oder zum Abschluss der Säuglings-HBV-Impfserie), um die Mutter-Kind-Übertragung von HBV zu verhindern. (Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
Diagnostik von HBV DNA und Hepatitis D (HDV)
Verbesserte diagnostische Ansätze sind entscheidend für die Ausweitung von Testung und Behandlung.
Messung von HBV DNA
- Laborbasierte HBV DNA-Assays: Direkt nach einem positiven HBsAg-serologischen Testergebnis wird die Verwendung von HBV DNA-Nukleinsäuretests (NAT) (quantitativ oder qualitativ) als bevorzugte Strategie zur Beurteilung des Viruslastniveaus für die Behandlungsberechtigung und zur Überwachung des Therapieansprechens empfohlen. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Neu: Point-of-Care (POC) HBV DNA-Assays: POC HBV DNA-Nukleinsäuretests (NAT) können als alternative Methode zu laborbasierten HBV DNA-Tests verwendet werden, um den HBV DNA-Spiegel für die Behandlungsberechtigung zu beurteilen und das Therapieansprechen zu überwachen. (Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
HBV DNA Reflex-Testung
- Neu: Wo verfügbar, kann die Reflex-HBV DNA-Testung bei Personen, die HBsAg-positiv getestet wurden, als zusätzliche Strategie zur Förderung der Anbindung an die Versorgung und Behandlung eingesetzt werden. Dies kann entweder durch laborbasierte Reflex-HBV DNA-Testung unter Verwendung einer bereits im Labor vorhandenen Probe oder durch klinikbasierte Reflex-Testung in einer Gesundheitseinrichtung durch sofortige Probenentnahme für die HBV DNA-Testung nach einem positivem HBsAg-Schnelltest (RDT) erreicht werden. (Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
HDV-Testung: Wer und Wie
Die Leitlinien enthalten nun Empfehlungen zur Testung auf chronische Hepatitis D (CHD), die wesentlich zu einem schnelleren Fortschreiten der Erkrankung und einer erhöhten HBV-bedingten Morbidität und Mortalität der Leber beiträgt.
Wer soll auf HDV getestet werden?
- Neu: Für Personen mit CHB kann eine serologische Testung auf Anti-HDV-Antikörper bei allen HBsAg-positiven Personen durchgeführt werden, als bevorzugter Ansatz zur Ausweitung des Zugangs zur HDV-Diagnose und Anbindung an die Versorgung. (Bedingte Empfehlung, Evidenz von sehr geringer Sicherheit)
- In Umgebungen, in denen ein universeller Anti-HDV-Antikörper-Testansatz aufgrund begrenzter Laborkapazitäten oder anderer Ressourcen nicht praktikabel ist, kann die Testung auf Anti-HDV in spezifischen Populationen von HBsAg-positiven Personen priorisiert werden, darunter:
- Personen, die in HDV-endemischen Ländern, Regionen und Gebieten geboren wurden.
- Personen mit fortgeschrittener Lebererkrankung, solche, die eine HBV-Behandlung erhalten, und solche mit Merkmalen, die auf eine HDV-Infektion hindeuten (z. B. niedrige HBV DNA bei hohen ALT-Werten).
- Personen, die ein erhöhtes Risiko für eine HDV-Infektion haben, einschließlich Hämodialysepatienten, Personen mit Hepatitis C oder HIV, Drogen injizierende Personen, Sexarbeiter und Männer, die Sex mit Männern haben.
- (Bedingte Empfehlung, Evidenz von sehr geringer Sicherheit)
Wie soll auf HDV getestet werden?
- Neu: Personen mit CHB (HBsAg-positiv) können mit Hepatitis D diagnostiziert werden, indem ein serologischer Assay zum Nachweis von Gesamt-Anti-HDV gefolgt von einem NAT zum Nachweis von HDV RNA und aktiver (virämischer) Infektion bei denjenigen verwendet wird, die Anti-HDV-positiv sind. Assays sollten Mindeststandards für Qualität, Sicherheit und Leistung erfüllen. (Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
HDV Reflex-Testung:
- Neu: Reflex-Testung auf Anti-HDV-Antikörper nach einem positiven HBsAg-Testergebnis und auch auf HDV RNA-Testung (wo verfügbar) nach einem positiven Anti-HDV-Antikörper-Testergebnis kann als zusätzliche Strategie zur Förderung der Diagnose eingesetzt werden. (Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
Monitoring und Servicebereitstellung
Monitoring des Therapieansprechens und der Sicherheit
- Für Personen unter Behandlung wird empfohlen, mindestens jährlich nicht-invasive Tests (APRI-Score oder transiente Elastographie), ALT-Werte, HBV DNA-Werte (falls verfügbar), HBsAg und HBeAg/Anti-HBe zu überwachen. Die Therapieadhärenz sollte regelmäßig und bei jedem Besuch überwacht werden. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Personen, die eine Langzeittherapie mit Tenofovir Disoproxil Fumarat erhalten, sollten jährlich auf die Nierenfunktion überwacht werden. (Bedingte Empfehlung, Evidenz von sehr geringer Sicherheit)
Überwachung auf hepatozelluläres Karzinom (HCC)
- Eine routinemäßige Überwachung auf HCC mittels Abdominalultraschall und Alpha-Fetoprotein-Testung alle sechs Monate wird empfohlen für:
- Personen mit Zirrhose, unabhängig von Alter oder anderen Risikofaktoren. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Personen mit einer Familienanamnese von HCC. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Wenn keine Familienanamnese von HCC oder Anzeichen einer Zirrhose vorliegen, Personen über 40 Jahre und mit einem HBV DNA-Spiegel >20.000 IU/mL (falls HBV DNA-Testung verfügbar ist). (Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
Behandlungsabbruch und Wiederaufnahme
- Alle Personen mit Zirrhose benötigen eine lebenslange Behandlung mit Nukleos(t)id-Analoga und sollten die antivirale Therapie aufgrund des Risikos einer Reaktivierung nicht abbrechen. (Starke Empfehlung, Evidenz von moderater Sicherheit)
- Ein Absetzen der antiviralen Therapie kann ausnahmsweise erwogen werden bei Personen ohne klinische Anzeichen einer Zirrhose, die sorgfältig nach dem Absetzen überwacht werden können, und bei denen ein HBeAg-Verlust und eine Serokonversion zu Anti-HBe (bei ursprünglich HBeAg-positiven Personen) nach mindestens einem zusätzlichen Behandlungsjahr vorliegen, verbunden mit anhaltend normalen ALT-Werten und anhaltend nicht nachweisbaren HBV DNA-Werten (falls verfügbar). (Bedingte Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
- Eine Wiederaufnahme der Behandlung wird empfohlen, wenn konsistente Anzeichen einer Reaktivierung vorliegen. (Starke Empfehlung, Evidenz von geringer Sicherheit)
Ansätze zur Verbesserung der Servicebereitstellung
Die Leitlinien fördern acht Schlüsselansätze für eine qualitativ hochwertige Gesundheitsversorgung bei Hepatitis B, die auf ähnlichen Prinzipien der HIV- und HCV-Versorgung basieren. Dazu gehören Strategien zur Förderung der Testakzeptanz und Stärkung der Anbindung an Versorgung, Behandlung und Prävention; Strategien zur Förderung und Aufrechterhaltung der Adhärenz bei Langzeit-Antiviraltherapie; Integration von Hepatitis-Tests, -Versorgung und -Behandlung mit anderen Diensten; Dezentralisierung von Test- und Behandlungsdiensten in primären Gesundheitseinrichtungen; sowie Gemeinschaftsbeteiligung und Peer-Unterstützung.
💡Praxis-Tipp
Berücksichtigen Sie die erweiterten Behandlungskriterien für CHB-Patienten, insbesondere einen APRI-Score von >0,5, auch bei normalen HBV DNA- oder ALT-Werten. Bei HBsAg-positiven Schwangeren sollte, falls HBV DNA- oder HBeAg-Tests nicht verfügbar sind, die TDF-Prophylaxe nicht verzögert werden, um die Mutter-Kind-Übertragung zu verhindern.