Pharmakokinetik & Pharmakodynamik von Antibiotika (PEG)

Hintergrund

Laut der PEG S2k-Leitlinie spielen neben der antimikrobiellen Wirksamkeit (Pharmakodynamik) auch die pharmakokinetischen Eigenschaften eine entscheidende Rolle für den Therapieerfolg. Die Leitlinie beschreibt, dass physikochemische Charakteristika wie Lipophilie oder Hydrophilie das Verteilungsvolumen bestimmen. Wasserlösliche Substanzen (z. B. Beta-Lactam-Antibiotika, Aminoglykoside) verbleiben demnach hauptsächlich im Extrazellularraum, während lipophile Substanzen (z. B. Fluorchinolone, Makrolide) hohe intrazelluläre Konzentrationen erreichen.

Gemäß dem Leitlinientext ist zudem nur der freie, nicht an Proteine gebundene Anteil eines Antibiotikums für die Wirkung verantwortlich. Eine besondere Herausforderung stellt laut Leitlinie die Therapie von kritisch kranken Intensivpatienten dar, da hier durch Faktoren wie hyperdyname Kreislaufsituationen, kapilläres Leck oder Volumentherapie das Verteilungsvolumen und die Clearance stark von Normalpatienten abweichen können.

Empfehlungen

Die PEG-Leitlinie formuliert spezifische Empfehlungen zur Anpassung der Antibiotikatherapie an individuelle Patientenprofile:

Dosierungsanpassung bei Organinsuffizienz und Adipositas

• Laut Leitlinie ist bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosierung entsprechend der Kreatinin-Clearance anzupassen.
• Bei Leberinsuffizienz wird empfohlen, primär Antibiotika mit renalem Ausscheidungsmodus zu wählen.

Wichtig

Gemäß Leitlinientext soll die Initialdosis (Loading-Dose) bei Nieren- oder Leberinsuffizienz identisch mit der von Organgesunden sein, um rasch wirksame Spiegel zu erreichen.

• Für adipöse Patienten ist laut Leitlinie eine gewichtsadaptierte Dosisanpassung notwendig. Bei hydrophilen Antibiotika wird in der Regel das ideale oder angepasste Körpergewicht (IBW/ABW) herangezogen, bei lipophilen Substanzen tendenziell das tatsächliche Körpergewicht (TBW).

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) Die S2k-Leitlinie empfiehlt ein TDM besonders bei kritisch kranken Intensivpatienten, da hier Verteilungsvolumen und Clearance stark variieren können.

• Ein TDM wird laut Leitlinie dringend für Aminoglykoside und Glykopeptide empfohlen.
• Bei Aminoglykosiden hat sich gemäß Leitlinientext die Einmalgabe der gesamten Tagesdosis durchgesetzt (Ausnahme: schwerwiegende Endokarditiden).

Kontinuierliche Infusion von Beta-Lactam-Antibiotika

• Aufgrund der zeitabhängigen Bakterizidie ist laut Leitlinie eine prolongierte oder kontinuierliche Infusion von Beta-Lactam-Antibiotika der intermittierenden Gabe überlegen, um die minimale Hemmkonzentration (MHK) dauerhaft zu überschreiten.
• Die Leitlinie empfiehlt dieses Vorgehen besonders bei Patienten mit abweichenden pharmakokinetischen Parametern (z. B. Sepsis, zystische Fibrose).
• Einer prolongierten oder kontinuierlichen Gabe sollte laut Expertenkonsens immer eine Bolusgabe vorausgehen.
• Die kontinuierliche Applikation wird von der Leitlinie nur unter TDM empfohlen, während die prolongierte Gabe (über 3–4 Stunden) auch ohne TDM als sicher durchführbar eingestuft wird.

Dosierung

Die Leitlinie nennt spezifische Zielspiegel für das Therapeutische Drug-Monitoring (TDM) bestimmter Antibiotikaklassen:

Substanzklasse	Zielparameter laut Leitlinie
Aminoglykoside	Spitzenspiegel deutlich oberhalb der MHK (Cmax/MHK > 10). Bei Erregern mit reduzierter Empfindlichkeit (z. B. Pseudomonas aeruginosa) werden Spitzenspiegel von mindestens 20 mg/l angestrebt.
Vancomycin	Talspiegel von 15–20 mg/l bei lebensbedrohlichen Infektionen (Meningitis, Pneumonie). Ab >15 mg/l besteht laut Leitlinie eine erhöhte Gefahr für Nephrotoxizität.
Teicoplanin	Talspiegel von 20–25 mg/l bei Knochen- oder Protheseninfektionen. Bei bakterieller Endokarditis mindestens 30–40 mg/l. Werte >60 mg/l gelten als toxisch.

Kontraindikationen

Die PEG-Leitlinie warnt vor potenziellen Toxizitäten und Arzneimittelinteraktionen:

Nephrotoxizität

Aminoglykoside, Vancomycin, Teicoplanin und Telavancin gelten laut Leitlinie als potenziell nephrotoxisch und sollen bei eingeschränkter Nierenfunktion nur bei vitaler Indikation appliziert werden. *

Hepatotoxizität

Amoxicillin/Clavulansäure, Flucloxacillin, Fluorchinolone, Tetracycline und Rifampicin werden als potenziell hepatotoxisch eingestuft. *

Interaktionen

Die Leitlinie weist auf die Hemmung hepatischer Monooxygenasen (Cytochrom-P450) durch Makrolide, Fluorchinolone und Azol-Antimykotika hin, was das Nebenwirkungsrisiko anderer Medikamente erhöhen kann. Rifampicin kann hingegen als Enzyminduktor die Wirksamkeit anderer Pharmaka reduzieren. *

Stabilität

Bei der kontinuierlichen Gabe von Beta-Lactam-Antibiotika ist laut Leitlinie auf die begrenzte Stabilität bei Raumtemperatur sowie auf Inkompatibilitätsreaktionen zu achten (eigenes Lumen erforderlich).

Praxis-Tipp

Laut der PEG-Leitlinie sollte einer prolongierten oder kontinuierlichen Gabe von Beta-Lactam-Antibiotika immer eine Bolusgabe vorausgehen, um rasch wirksame Wirkspiegel zu erreichen.

Häufig gestellte Fragen

Warum ist die Initialdosis bei Niereninsuffizienz nicht zu reduzieren?

Gemäß der Leitlinie ist die Initialdosis (Loading-Dose) vom Verteilungsvolumen abhängig und sollte identisch mit der von Nierengesunden sein. Eine Reduktion würde laut Text dazu führen, dass wirksame Konzentrationen unter Umständen erst nach mehreren Tagen erreicht werden.

Welches Körpergewicht wird bei adipösen Patienten zur Dosierung herangezogen?

Die Leitlinie beschreibt, dass bei hydrophilen Antibiotika (z. B. Beta-Lactame, Aminoglykoside) in der Regel das ideale oder angepasste Körpergewicht verwendet wird, während bei lipophilen Antibiotika (z. B. Fluorchinolone, Makrolide) tendenziell das tatsächliche Körpergewicht herangezogen werden kann.

Wann ist eine kontinuierliche Infusion von Beta-Lactam-Antibiotika sinnvoll?

Laut Leitlinie wird die kontinuierliche oder prolongierte Gabe besonders bei Patienten empfohlen, deren pharmakokinetische Parameter stark abweichen, wie etwa bei Sepsis, septischem Schock oder zystischer Fibrose.

Welche Besonderheit gilt bei der kontinuierlichen Gabe von Beta-Lactam-Antibiotika?

Die Leitlinie betont, dass eine kontinuierliche Applikation nur unter therapeutischem Drug-Monitoring (TDM) zu empfehlen ist. Zudem ist wegen möglicher Inkompatibilitäten ein eigener Zugang oder ein eigenes Lumen erforderlich.