CML Leitlinie: Diagnostik & Therapie (Onkopedia)
📋Auf einen Blick
- •Die CML ist durch das Philadelphia-Chromosom und die daraus resultierende BCR::ABL1-Genfusion definiert.
- •Die Erstlinientherapie stützt sich auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib oder Asciminib.
- •Das molekulare Monitoring mittels quantitativer RT-PCR ist essenziell zur Überprüfung der Therapiemeilensteine (3, 6 und 12 Monate).
- •Bei Therapieversagen oder Warnsignalen ist eine BCR::ABL1-Mutationsanalyse indiziert, um gezielt den TKI zu wechseln.
- •Eine therapiefreie Remission (TFR) ist bei Patienten mit lang anhaltender, tiefer molekularer Remission (DMR) ein realistisches Ziel.
Hintergrund
Die Chronische Myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist in etwa 95% der Fälle durch die balanzierte Translokation t(9;22)(q34;q11) gekennzeichnet, die als Philadelphia-Chromosom bekannt ist. Die resultierende BCR::ABL1-Genfusion führt zu einer konstitutiven Tyrosinkinase-Aktivität.
Historisch verlief die CML in drei Phasen. Nach der aktuellen WHO-Klassifikation (2022) wird die Akzelerierte Phase (AP) jedoch nicht mehr empfohlen. Die Erkrankung wird nun primär in zwei Phasen unterteilt:
| Krankheitsphase (WHO 2022) | Kriterien |
|---|---|
| Chronische Phase (CP) | Blasten (Blut und Knochenmark) <20%. Hochrisikoindikatoren (z.B. hoher ELTS-Score, Blasten 10-19%, zusätzliche chromosomale Aberrationen) beachten. |
| Blastenphase (BP) | Blasten ≥20%, extramedulläre Blastenproliferation oder Nachweis von Lymphoblasten im Blut/Knochenmark. |
Diagnostik und Prognose
Zur Erstdiagnose gehören ein großes Blutbild mit Differenzierung, ein Knochenmarkaspirat und eine Knochenmarkbiopsie. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch:
- Zytogenetik: Nachweis der t(9;22) aus dem Knochenmark.
- Qualitative RT-PCR (Multiplex-PCR): Aus peripherem Blut zur Bestimmung des BCR::ABL1-Transkripttyps.
Zur klinischen Einschätzung der Prognose wird heute bevorzugt der ELTS-Score (EUTOS-Long Term Survival) empfohlen, der Alter, Milzgröße, Thrombozyten und Blastenanteil berücksichtigt.
Erstlinientherapie (Chronische Phase)
Bei Leukozyten >100.000/µl oder klinischer Symptomatik kann initial Hydroxyurea (40 mg/kg/Tag) eingesetzt werden, bis die BCR::ABL1-Fusion gesichert ist. Danach ist die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der Standard.
Zugelassene TKI für die Erstlinientherapie:
- Imatinib (400 mg/Tag)
- Nilotinib (2x 300 mg/Tag)
- Dasatinib (100 mg/Tag; empfohlen wird ein 5-Tagesschema mit Wochenendpause)
- Bosutinib (400 mg/Tag)
- Asciminib (80 mg/Tag)
Die Auswahl erfolgt individualisiert. Komorbiditäten spielen eine entscheidende Rolle: Dasatinib sollte bei Lungenerkrankungen gemieden werden, Nilotinib bei kardiovaskulären Risiken oder Diabetes, und Bosutinib bei Leber- oder Magen-Darm-Erkrankungen.
Molekulares Monitoring und Meilensteine
Die Überwachung des Therapieansprechens erfolgt mittels quantitativer RT-PCR nach der Internationalen Skala (IS). Die Meilensteine definieren das weitere Vorgehen:
| Zeitpunkt | Optimales Ansprechen | Warnung | Therapiewechsel empfohlen |
|---|---|---|---|
| 3 Monate | ≤10% | >10% | >10% (wenn in 1-3 Monaten bestätigt) |
| 6 Monate | ≤1% | >1-10% | >10% |
| 12 Monate | ≤0,1% (MMR) | >0,1-1% | >1% |
Therapieversagen und Mutationen
Bei einem Therapieversagen oder einem mehr als 5-fachen Anstieg der BCR::ABL1-Last mit Verlust der majoren molekularen Remission (MMR) wird eine BCR::ABL1-Mutationsanalyse (bevorzugt mittels NGS) empfohlen. Die Wahl der Zweitlinientherapie richtet sich nach dem Mutationsprofil:
| Mutation | Empfohlene TKI |
|---|---|
| T315I | Ponatinib, Asciminib (hohe Dosis erforderlich) |
| F317L/V/I/C | Asciminib, Bosutinib, Nilotinib, Ponatinib |
| V299L | Nilotinib, Ponatinib |
| Y253H | Asciminib, Bosutinib, Dasatinib, Ponatinib |
Therapiefreie Remission (TFR)
Ein Absetzen der TKI-Therapie ist bei Patienten möglich, die über einen ausreichend langen Zeitraum eine stabile, tiefe molekulare Remission (DMR) erreicht haben (z.B. MR4 oder MR4,5). Etwa 40-50% der Patienten bleiben behandlungsfrei.
Wichtig: In den ersten 6 Monaten nach Absetzen muss das molekulare Monitoring engmaschig (alle 4-6 Wochen) erfolgen. Bei Verlust der MMR wird die TKI-Therapie wieder aufgenommen.
Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene SZT ist heute seltener notwendig, bleibt aber indiziert bei:
- Hochrisiko-Zusatzaberrationen (z.B. 3q26-Beteiligung)
- Resistenz gegen mehrere TKI (inkl. Ponatinib/Asciminib)
- Patienten in der Blastenphase (BP) nach vorherigem Debulking
💡Praxis-Tipp
Führen Sie bei einem Verlust der majoren molekularen Remission (MMR) oder bei Nichterreichen der Meilensteine stets eine BCR::ABL1-Mutationsanalyse durch, bevor Sie den TKI wechseln. Beachten Sie bei der TKI-Auswahl zwingend die kardiovaskulären und pulmonalen Komorbiditäten des Patienten.