Chronische Lymphatische Leukämie (CLL): Leitlinie Onkopedia
📋Auf einen Blick
- •Die Diagnose erfordert ≥ 5.000 klonale B-Lymphozyten/µl im peripheren Blut über mindestens drei Monate.
- •Eine Therapieindikation besteht erst bei symptomatischem Verlauf ('active disease') oder im Stadium Binet C.
- •Vor Therapiebeginn ist zwingend die Bestimmung von del(17p13), TP53-Mutationsstatus und IGHV-Mutationsstatus erforderlich.
- •Die Erstlinientherapie erfolgt heute primär Chemotherapie-frei mit BTK-Inhibitoren (z.B. Acalabrutinib, Zanubrutinib) oder BCL2-Inhibitoren (Venetoclax).
- •Bei genetischem Hochrisiko (del17p/TP53-Mutation) wird präferenziell eine kontinuierliche Therapie mit Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren empfohlen.
Hintergrund
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. Der Erkrankung geht oft eine klinisch asymptomatische monoklonale B-Zell Lymphozytose (MBL) voraus. Eine antineoplastische Behandlung wird erst bei Symptomen initiiert.
Diagnosekriterien
Nach den iwCLL-Kriterien (2018) müssen für die Diagnose folgende Kriterien erfüllt sein:
| Kriterium | Beschreibung |
|---|---|
| B-Lymphozyten | Mindestens 5.000 klonale B-Lymphozyten/µl im peripheren Blut über ≥ 3 Monate |
| Morphologie | Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten im Blutausstrich |
| Immunphänotyp | Koexpression der B-Zell-Antigene CD19 und CD23 mit dem T-Zell-Antigen CD5 |
| Zusatzmarker | Schwache oder fehlende Expression von Oberflächenimmunglobulin, CD20 und CD79b |
| Monoklonalität | Leichtkettenrestriktion (Igκ oder Igλ) |
Stadieneinteilung nach Binet
Die Einteilung erfolgt rein klinisch und laborchemisch. Apparative Untersuchungen (CT, Sonografie) sind für die Stadieneinteilung nicht relevant.
| Stadium | Kriterien |
|---|---|
| A | Hb ≥ 10 g/dl, Thrombozyten ≥ 100.000/µl, < 3 betroffene Regionen* |
| B | Hb ≥ 10 g/dl, Thrombozyten ≥ 100.000/µl, ≥ 3 betroffene Regionen* |
| C | Hb < 10 g/dl und/oder Thrombozyten < 100.000/µl |
Zu den Regionen (n=5) zählen zervikale, axilläre, inguinale Lymphknotenvergrößerungen sowie Leber- und Milzvergrößerungen.
Prognostische Faktoren und Diagnostik
Vor Einleitung einer Therapie müssen zwingend folgende genetische Untersuchungen erfolgen:
- del(17p13) mittels FISH
- TP53-Mutationsanalyse (Sanger Sequenzierung oder NGS)
- IGHV-Mutationsstatus (nur einmalig zu bestimmen)
Therapieindikation
Eine Therapie erfolgt nicht allein aufgrund der Diagnose (Watch & Wait), sondern erst bei Stadium Binet C oder bei "active disease" (Binet A/B mit Symptomen):
- Auftreten/Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie
- Massive (>10 cm), progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie
- Massive (>6 cm unter Rippenbogen), progrediente oder symptomatische Splenomegalie
- Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate (bei Ausgangswert >30.000/µl)
- Auf Standardtherapie refraktäre Autoimmunzytopenie
- B-Symptomatik: Gewichtsverlust >10% in 6 Monaten, Fieber >38°C >2 Wochen, Nachtschweiß >1 Monat, schwere Fatigue
Erstlinientherapie
Die Therapieauswahl richtet sich nach dem genetischen Risikoprofil, Komorbiditäten (kardial/renal) und Patientenpräferenz. Chemoimmuntherapien sind weitgehend durch zielgerichtete Inhibitoren abgelöst worden.
| Risikogruppe | Präferierte Therapieoptionen | Bemerkung |
|---|---|---|
| Günstig (IGHV mutiert, kein TP53-Defekt) | Venetoclax + Obinutuzumab (VenObi) | Zeitlich befristet (12 Zyklen). Alternativ: Ibrutinib+Venetoclax, Acalabrutinib+Venetoclax oder kontinuierliche Zweitgenerations-BTKi. |
| Intermediär (IGHV unmutiert, kein TP53-Defekt) | BTKi kontinuierlich (Acalabrutinib, Zanubrutinib) ODER VenObi / Ibrutinib+Venetoclax / Acalabrutinib+Venetoclax | Gleichwertige Empfehlung für Dauertherapie oder zeitlich befristete Therapie. |
| Hochrisiko (del17p / TP53-Mutation) | BTKi kontinuierlich (Acalabrutinib, Zanubrutinib) | Präferenziell Dauertherapie. Alternativ zeitlich befristete Therapien möglich. |
Zweitlinientherapie
Die Wahl der Rezidivtherapie hängt maßgeblich von der Vortherapie ab:
- Nach Chemoimmuntherapie: Venetoclax + Rituximab (VenR) oder BTKi.
- Nach BTKi-Vorbehandlung: Venetoclax-basierte Therapie (VenR) oder der nicht-kovalente BTKi Pirtobrutinib (zugelassen nach kovalentem BTKi).
- Nach Venetoclax-Vorbehandlung: BTK-Inhibitoren.
Komplikationen und Supportive Therapie
- Infektionen: Häufig durch sekundären Immundefekt. Bei schweren/rezidivierenden Infekten und IgG <4g/l ist eine Immunglobulin-Substitution indiziert.
- Autoimmunphänomene: Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und Immunthrombozytopenie (ITP) sind häufig. Therapie primär mit Kortikosteroiden, alternativ anti-CD20-haltige Therapien.
💡Praxis-Tipp
Bestimmen Sie vor jeder Erstlinientherapie zwingend den TP53- und IGHV-Mutationsstatus. Bei asymptomatischen Patienten im Stadium Binet A oder B ist eine 'Watch & Wait'-Strategie indiziert – behandeln Sie nicht allein den Laborwert.