Akute Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD): Onkopedia
📋Auf einen Blick
- •Die aGvHD tritt bei 30-60% der Patienten nach allogener Stammzelltransplantation auf und betrifft primär Darm, Haut und Leber.
- •Die Standardprophylaxe besteht aus einem Calcineurin-Inhibitor (CyA oder Tacrolimus) in Kombination mit MTX oder MMF.
- •Ab einem klinischen Schweregrad II ist eine systemische Erstlinientherapie mit Prednisolon (2 mg/kg/Tag) indiziert.
- •Bei Steroid-Refraktärität ist Ruxolitinib (2 x 10 mg/Tag) die empfohlene Zweitlinientherapie.
- •Die Diagnose sollte nach Möglichkeit histologisch gesichert werden, um Differenzialdiagnosen wie Infektionen oder Medikamententoxizität auszuschließen.
Hintergrund
Die akute Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD) ist eine systemische, entzündliche Erkrankung, die nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) auftritt. Sie entsteht, wenn Spender-T-Zellen das Gewebe des Empfängers als fremd erkennen und schädigen. Die aGvHD betrifft 30-60 % der Patienten und trägt zu 15-30 % der Todesfälle bei.
Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen:
- HLA-Mismatch zwischen Spender und Empfänger
- Geschlechts-Mismatch (weibliche Spenderin für männlichen Empfänger)
- Stammzellquelle (Blutstammzellen > Knochenmark > Nabelschnurblut)
- Zunehmendes Alter von Spender und Empfänger
- Reduzierte immunsuppressive Prophylaxe
Klinisches Bild und Diagnostik
Die aGvHD manifestiert sich vornehmlich an drei Organsystemen. Eine histologische Sicherung wird zur Abgrenzung von Differenzialdiagnosen (z.B. Infektionen, Medikamententoxizität) empfohlen.
1. Darm-aGvHD
Typisch sind profuse wässrige Diarrhöen, abdominelle Krämpfe und Gewichtsverlust. Bei Befall des oberen Gastrointestinaltrakts stehen Anorexie und Dyspepsie im Vordergrund.
| Histologischer Grad | Beschreibung (Darm) |
|---|---|
| I | Einzelzellnekrosen/Apoptosen des Kryptenepithels |
| II | Grad I mit Nekrose und Untergang vollständiger Einzelkrypten |
| III | Grad II mit Verlust zusammenhängender Krypten, fokale Mukosadefekte |
| IV | Diffuse mikroskopische Mukosadefekte bis zum Epithelverlust |
2. Haut-aGvHD
Das Leitsymptom ist ein makulopapulöses Exanthem (oft mit Juckreiz), das an lichtexponierten Stellen (Dekolleté, Nacken, Gesicht) beginnen kann.
| Histologischer Grad | Beschreibung (Haut) |
|---|---|
| I | Vakuoläre Degeneration der basalen Keratinozyten |
| II | Vakuoläre Degeneration mit Spongiose und Dyskeratose (Civatte bodies) |
| III | Grad II und zusätzlich Epidermolyse mit Blasenbildung |
| IV | Vollständiger Untergang des Epithels |
3. Leber-aGvHD
Klinisch zeigt sich ein Ikterus durch Bilirubinanstieg. Eine Biopsie ist nur bei isolierter Leberwerterhöhung oder fehlendem Ansprechen auf die Initialtherapie erforderlich.
Klassifikation
Die Schwere der aGvHD wird organbezogen in Stadien (0-4) eingeteilt. Daraus ergibt sich der Gesamtschweregrad (0-IV). Die Einteilung erfolgt häufig nach Harris oder Glucksberg.
| Organ | Stadium 1 | Stadium 2 | Stadium 3 | Stadium 4 |
|---|---|---|---|---|
| Haut | Exanthem <25% KO | Exanthem 25-50% KO | Generalisiertes Exanthem | Blasenbildung/Desquamation >5% KO |
| Darm | Diarrhö 500-1000 ml/Tag | Diarrhö 1000-1500 ml/Tag | Diarrhö >1500 ml/Tag | "Akuter Bauch", blutige Diarrhö |
| Leber | Bilirubin 2-3 mg/dl | Bilirubin 3-6 mg/dl | Bilirubin 6-15 mg/dl | Bilirubin >15 mg/dl |
Prophylaxe
Die Wahl der Prophylaxe richtet sich nach dem individuellen Risiko (HLA-Kompatibilität, Alter, Remissionsstatus).
- Standardprophylaxe: Calcineurin-Inhibitor (Cyclosporin A oder Tacrolimus) kombiniert mit Methotrexat (MTX) oder Mycophenolatmofetil (MMF).
- Fremdspender/Mismatch: Zusätzlicher Einsatz von Antithymozytenglobulin (ATG) oder Cyclophosphamid nach Transplantation (PTCY).
| Medikament | Dosierung/Zielspiegel | Bemerkung |
|---|---|---|
| Cyclosporin A (CyA) | Zielspiegel >250 ng/ml (Tag 0) | Interagiert mit Cytochrom P-450 (CYP3A4) |
| Tacrolimus | Zielspiegel 5-12 ng/ml | Alternative zu CyA, ähnliches Toxizitätsprofil |
| ATG-Fresenius | 3 x 20 mg/kg (Fremdspender) | Gabe vor Transplantation (Tag -3 bis -1) |
| Cyclophosphamid | 50 mg/kg/Tag (Tag 3 und 4) | Post-Transplant (PTCY) bei Haplo/Mismatch |
Therapie
Die Therapie richtet sich nach dem klinischen Gesamtschweregrad. Ab Schweregrad II ist eine systemische Immunsuppression indiziert.
Erstlinientherapie
- Prednisolon: 2 mg/kg/Tag i.v. (bei isolierter Haut-GvHD Grad 2 reicht 1 mg/kg/Tag).
- Calcineurin-Inhibitoren: CyA-Spiegel im Bereich >200 ng/ml halten.
- Supportiv: Flüssigkeitssubstitution, parenterale Ernährung, antimykotische Prophylaxe (z.B. Posaconazol).
Bei Ansprechen innerhalb von 4 Tagen wird das Steroid bis Tag +7 fortgeführt, danach erfolgt eine Dosisreduktion (Tapering) um 20 % alle 5 Tage.
Zweit- und Drittlinientherapie
Bei fehlendem Ansprechen (Progression nach 3 Tagen, keine Veränderung nach 7 Tagen oder kein Abklingen nach 14 Tagen) liegt eine Steroid-refraktäre aGvHD vor. Eine Dosiseskalation des Steroids über 2 mg/kg wird nicht empfohlen.
| Stufe | Therapie | Dosierung | Evidenz |
|---|---|---|---|
| 2. Linie | Ruxolitinib | 2 x 10 mg täglich p.o. | Standard bei Steroid-Refraktärität (Level IB) |
| 2. Linie | Extrakorporale Photopherese (ECP) | Initial 3x/Woche | Bei Kontraindikation gegen Ruxolitinib |
| 3. Linie | Mycophenolatmofetil (MMF) | 2 x 1g/Tag i.v. | Salvage-Therapie |
| 3. Linie | Infliximab (anti-TNFα) | 3 mg/kg i.v. | Salvage-Therapie |
💡Praxis-Tipp
Untersuchen Sie bei Verdacht auf eine Darm-aGvHD im Rahmen der Koloskopie unbedingt das terminale Ileum, da hier Manifestationen gehäuft auftreten. Eskalieren Sie Steroide bei fehlendem Ansprechen nicht über 2 mg/kg KG, sondern leiten Sie zügig eine Zweitlinientherapie (z.B. Ruxolitinib) ein.