Chronische Graft-versus-Host-Erkrankung: Leitlinie Onkopedia
📋Auf einen Blick
- •Die chronische GvHD tritt bei ca. 50 % der Patienten nach allogener Stammzelltransplantation auf, meist 2 bis 18 Monate danach.
- •Für die Diagnose ist eine eindeutige klinische Manifestation oder eine histologische Sicherung zwingend erforderlich.
- •Der Gesamtschweregrad wird anhand des Organbefalls in mild, moderat und schwer eingeteilt.
- •Die Erstlinientherapie bei moderater und schwerer cGvHD basiert auf systemischen Kortikosteroiden (z. B. Prednisolon 1 mg/kg/Tag).
- •Für die steroidrefraktäre cGvHD stehen zugelassene Zweitlinientherapien wie Ruxolitinib, Ibrutinib und Belumosudil zur Verfügung.
Hintergrund
Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) ist definiert als eine protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers infolge gestörter Toleranzmechanismen nach allogener Blutstammzelltransplantation (allo-HSZT). Sie tritt bei ca. 50 % der Patienten auf und ist für rund 25 % der Todesfälle nach allo-HSZT mitverantwortlich. Das erste Auftreten erfolgt in der Regel zwischen 2 und 18 Monaten nach der Transplantation.
Risikofaktoren für die Entwicklung einer cGvHD sind unter anderem:
- Vorherige akute GvHD
- Grad der HLA-Disparität
- Periphere Blutstammzellen als Stammzellquelle (im Vergleich zu Knochenmark)
- Höheres Alter von Empfänger und Spender
- Vorangegangene Infektionen (Pneumonie, Gastroenteritis, CMV)
- Adoptiver Transfer von Spenderlymphozyten (DLI)
Klassifikation der GvHD
Die Unterscheidung zwischen akuter und chronischer GvHD erfolgt nach klinischen Zeichen und dem Zeitpunkt des Auftretens. Ein gleichzeitiges Auftreten von akuten und chronischen Symptomen wird als Overlap-Syndrom bezeichnet.
| Kategorie | Zeitpunkt nach Tx/DLI | Zeichen akute GvHD | Zeichen chronische GvHD |
|---|---|---|---|
| Klassische akute GvHD | ≤ 100 Tage | ja | nein |
| Späte akute GvHD | > 100 Tage | ja | nein |
| Klassische chronische GvHD | kein Zeitlimit | nein | ja |
| Overlap-Syndrom | kein Zeitlimit | ja | ja |
Diagnostik und Schweregrade
Für die Diagnose muss eine eindeutige klinische Manifestation vorliegen. Fehlt diese, ist eine histologische Absicherung erforderlich. Zu den typischen betroffenen Organen zählen Haut, Schleimhäute, Faszien/Gelenke, Gastrointestinaltrakt, Lunge, Leber und Augen.
Der Gesamtschweregrad wird anhand der betroffenen Organe und deren individueller Ausprägung bestimmt:
| Gesamtschweregrad | Anzahl betroffener Organe | Schweregrad der Organmanifestation |
|---|---|---|
| Mild | 1 – 2 | mild (außer Lunge) |
| Moderat | > 2 | mild (>2 Organe) oder moderat (≥1 Organ); Lunge: nur mild |
| Schwer | > 2 | schwer (≥1 Organ) oder Lunge: moderat-schwer |
Erstlinientherapie
Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und dem Leidensdruck des Patienten.
- Milde cGvHD: Symptomorientierte topische Therapie. Falls nicht möglich, systemische Therapie mit niedrig-dosierten Steroiden (1x täglich am Morgen).
- Moderate oder schwere cGvHD: Systemische Immunsuppression mit Kortikosteroiden (Prednisolon oder Methylprednisolon 1 mg/kg/Tag als Einmaldosis am Morgen). Bei schwerer cGvHD sollte primär eine Kombinationsimmunsuppression (z. B. mit Cyclosporin oder Tacrolimus) erwogen werden, um Steroide einzusparen.
| Kortikosteroid | Dosis | Besonderheit |
|---|---|---|
| Prednisolon | 0,5-1,0 mg/kg/Tag | Standardtherapie, Einmalgabe am Morgen |
| Methylprednisolon | 0,5-1,0 mg/kg/Tag | Kaum Auftreten von Myopathien |
| Dexamethason | 0,5-12 mg/Tag | Nur bei ZNS-Manifestationen (gute ZNS-Gängigkeit) |
Zweitlinientherapie (Salvage-Therapie)
Kommt es unter der Erstlinientherapie innerhalb der ersten 4 Wochen zum Progress oder bleibt eine Besserung innerhalb von 8 bis 12 Wochen aus, ist eine Zweitlinientherapie indiziert. Ziel ist es, durch Kombinationstherapien die Kortikosteroiddosis zu reduzieren.
| Therapie | Ansprechrate | Nebenwirkungen / Bemerkung |
|---|---|---|
| Ruxolitinib | ~60 % | FDA/EMA-Zulassung für steroidrefraktäre cGvHD; Hämatotoxizität |
| Belumosudil | ~70 % | FDA-Zulassung für steroidrefraktäre cGvHD; Hepatotoxizität |
| Ibrutinib | ~60 % | FDA-Zulassung für steroidrefraktäre cGvHD; Infektionen, Blutungsneigung |
| Photopherese (ECP) | 60-70 % | Steroid-sparender Effekt, gute Verträglichkeit |
| mTOR-Inhibitoren | ~60 % | Erhöhtes Risiko einer Mikroangiopathie mit CNI, Spiegelkontrollen nötig |
Supportive Maßnahmen
- Infektionsprophylaxe: Unter Immunsuppression ist eine PjP-Prophylaxe obligat. Eine Pneumokokken-wirksame Stand-by-Antibiose wird empfohlen. Bei Steroiden > 0,5 mg/kg/Tag sollte eine Aspergillus-Prophylaxe erwogen werden.
- Knochenschutz: Patienten haben ein hohes Osteoporose-Risiko. Eine Substitution von 25-OH-Vitamin D (ggf. mit Calcium) ist dringend erforderlich. Jährliche Osteodensitometrie wird empfohlen.
- Physiotherapie: Wichtig zur Prophylaxe der Steroidmyopathie und zur Behandlung von Gelenkkontrakturen.
💡Praxis-Tipp
Achten Sie bei Patienten unter systemischer Immunsuppression zwingend auf eine konsequente PjP-Prophylaxe und substituieren Sie frühzeitig Vitamin D, um der steroidinduzierten Osteoporose entgegenzuwirken.