Tumorgenetik Diagnostik: S1-Leitlinie (AWMF)
📋Auf einen Blick
- •Eine alleinige Tumor-DNA-Analyse kann ein erbliches Tumorrisikosyndrom (TRS) weder sicher nachweisen noch ausschließen.
- •Bei Verdacht auf ein TRS ist immer eine Keimbahndiagnostik unter Beachtung des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) erforderlich.
- •Die Liquid Biopsy dient als komplementäre Methode, ersetzt aber nicht die primäre histopathologische Diagnose.
- •Genetische Varianten müssen nach standardisierter Nomenklatur (HGVS) beschrieben werden; die Begriffe Mutation und Polymorphismus sollen vermieden werden.
- •Bei paralleler Untersuchung von Tumor- und Normalgewebe dürfen potenziell erbliche Varianten bioinformatisch nicht pauschal maskiert werden.
Hintergrund
Die molekulargenetische Diagnostik ist eine wesentliche Voraussetzung für die moderne, individualisierte Präzisionsmedizin. Sie umfasst die Identifikation somatischer Varianten (als therapeutische Zielstrukturen oder prädiktive Biomarker) sowie konstitutioneller Keimbahnvarianten (zur Erkennung erblicher Tumorrisikosyndrome). Die Diagnostik sollte stets in die gesamte gewebebasierte Diagnostik und interdisziplinäre Therapieentscheidung (z. B. im molekularen Tumorboard) eingebettet sein.
Indikation und Aufklärung
Vor jeder tumorgenetischen Diagnostik muss eine dem Umfang angepasste qualifizierte Aufklärung erfolgen. Die rechtlichen Anforderungen richten sich nach der primären Intention der Untersuchung:
| Untersuchungsziel | Aufklärung nach Patientenrechtegesetz | Aufklärung nach Gendiagnostikgesetz (GenDG) |
|---|---|---|
| Gezielter Nachweis therapierelevanter Varianten im Tumor | Ja | Nein |
| Großes Panel/Exom/Genom an Tumormaterial | Ja | Nein (ggf. sekundär bei TRS-Hinweis) |
| Diagnostische Aussage zu Keimbahnvarianten | Ja | Ja |
Diagnostik erblicher Tumorrisikosyndrome (TRS)
- Eine Analyse von Nur-Tumor-Material kann eine erbliche Tumordisposition weder nachweisen noch ausschließen.
- Bei klinischem oder familienanamnestischem Verdacht auf ein TRS sollte immer eine genetische Untersuchung auf Keimbahnebene angestrebt werden, die alle mit dem TRS assoziierten Gene umfasst.
- Eine humangenetische Beratung wird bei Hinweisen auf ein TRS dringend empfohlen.
Material und Präanalytik
Die Aussagekraft der Diagnostik hängt maßgeblich vom Ausgangsmaterial ab:
- Tumorgewebe: Meist wird formalinfixiertes und in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebe verwendet. Ein Tumorzellgehalt von mindestens 30 % ist anzustreben.
- Nicht-Tumorprobe (Blut/Speichel): Bei der Verwendung als Referenz müssen mögliche klonale Ereignisse wie die klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) berücksichtigt werden, da diese ein TRS vortäuschen können.
- Hämatologische Neoplasien: Hier sind besondere Vorkehrungen nötig (z. B. Nutzung von Haarwurzeln oder Fibroblasten), um eine Kontamination der Keimbahnprobe mit leukämischen Leukozyten zu vermeiden.
Liquid Biopsy (ctDNA)
Die Analyse zirkulierender zellfreier Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Blut dient als komplementäre Methode zur gewebebasierten Analytik.
- Vor dem Einsatz muss zwingend die histopathologische oder hämatologische Diagnose stehen. Die Liquid Biopsy eignet sich nicht zur primären Dignitätsfeststellung.
- Indikation: Sinnvoll, wenn initial nicht ausreichend repräsentatives Gewebe verfügbar ist oder bei Verdacht auf Resistenzentwicklung, falls eine erneute Gewebebiopsie klinisch nicht möglich ist.
- Voraussetzung: Für eine eindeutige Zuordnung von konstitutionellen und somatischen Varianten ist eine parallele Analyse von Nicht-Tumor-DNA erforderlich.
Befundung und Variantenklassifikation
Die Begriffe Mutation oder Polymorphismus sind nicht eindeutig definiert und sollen in Befunden nicht verwendet werden. Stattdessen ist die standardisierte HGVS-Nomenklatur anzuwenden.
Bei der parallelen Untersuchung von Tumor- und Normalproben dürfen erbliche Varianten bioinformatisch nicht pauschal maskiert (subtrahiert) werden, da sonst klinisch relevante Keimbahnvarianten übersehen werden könnten.
Für die klinische Bewertung genetischer Varianten sollen konsentierte Standards genutzt werden:
| System | Anwendungsbereich | Bemerkung |
|---|---|---|
| NCT-Klassifikation | Somatische Tumordiagnostik | Standard in vielen deutschen Zentren (z. B. DKTK, ZPM) |
| ESCAT (ESMO) | Somatische Tumordiagnostik | 6-stufige Einteilung der klinischen Relevanz |
| ACMG / AMP | Keimbahnvarianten (erblich) | 5-stufiges Schema (benign bis pathogen), nur bedingt für Somatik geeignet |
💡Praxis-Tipp
Verlassen Sie sich zum Ausschluss eines erblichen Tumorrisikosyndroms niemals auf eine reine Tumor-Sequenzierung (Tumor-only). Fordern Sie bei klinischem Verdacht immer eine parallele Keimbahnanalyse (z. B. aus Blut) unter Beachtung des Gendiagnostikgesetzes an.