Gendiagnostik in der Kardiologie: Leitlinie (DGK)
📋Auf einen Blick
- •Next-Generation-Sequenzierung (NGS) ist der Standard in der molekulargenetischen Diagnostik kardiovaskulärer Erkrankungen.
- •Genvarianten werden nach ACMG-Kriterien in 5 Klassen eingeteilt, wobei nur Klasse 4 und 5 als pathogen gelten.
- •Ein familiäres Kaskadenscreening ist bei Nachweis einer pathogenen Variante beim Indexpatienten indiziert.
- •Prädiktive genetische Testungen dürfen nur von Fachärzten für Humangenetik oder Ärzten mit fachgebundener Zusatzqualifikation veranlasst werden.
- •Zusatzbefunde in 'Actionable Genes' können nach vorheriger Aufklärung und Einwilligung mitgeteilt werden.
Hintergrund
Viele kardiovaskuläre Erkrankungen haben eine genetische Ursache, treten familiär gehäuft auf und erfordern eine interdisziplinäre Betreuung. Zu den vorwiegend monogen bedingten Erkrankungen gehören unter anderem:
- Familiäre Hypercholesterinämie (Prävalenz ca. 1:250)
- Hypertrophe Kardiomyopathie (Prävalenz ca. 1:500)
- Dilatative Kardiomyopathie (Prävalenz ca. 1:250)
- Langes QT-Syndrom (Prävalenz ca. 1:2000)
- Marfan-Syndrom (Prävalenz ca. 1-17:100.000)
Diese Erkrankungen werden oft unterdiagnostiziert. Eine frühzeitige Erkennung kann zur Prävention von Morbidität und Mortalität (z. B. plötzlicher Herztod) beitragen.
Methodik der Gendiagnostik
Die Hochdurchsatzsequenzierung (Next-Generation-Sequencing, NGS) ist heute der Standard. Dabei wird unterschieden zwischen:
- MGPS (Multi-Gen-Panel-Sequenzierung): Fokus auf spezifische Krankheitsgene.
- WES (Whole Exome Sequencing): Sequenzierung aller ca. 20.000 Gene.
- WGS (Whole Genome Sequencing): Gesamtgenomsequenzierung.
Variantenklassifikation nach ACMG
Das American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) teilt genetische Varianten in fünf Klassen ein. Nur Klasse 4 und 5 gelten als positiver genetischer Befund.
| ACMG-Klasse | Einstufung | Pathogenitätswahrscheinlichkeit |
|---|---|---|
| 5 | Pathogen | > 95 % |
| 4 | Wahrscheinlich pathogen | > 90 % |
| 3 | Variante unklarer Signifikanz (VUS) | 10–90 % |
| 2 | Wahrscheinlich benigne | - |
| 1 | Benigne | - |
Umgang mit VUS und Zusatzbefunden
Varianten unklarer Signifikanz (VUS)
Varianten der Klasse 3 (VUS) sollten dem Patienten in der Regel nicht mitgeteilt werden, da die Krankheitskausalität ungesichert ist.
- Klasse-IIa-Indikation: Eine Reevaluation von VUS in größeren Intervallen (z. B. 3 bis 5 Jahre) ist sinnvoll.
- Klasse-IIb-Indikation: Im Einzelfall können VUS mitgeteilt werden, müssen aber als solche gekennzeichnet sein.
Zusatzbefunde (Incidental Findings)
Bei umfassenden Analysen (WES/WGS) können pathogene Varianten in Genen auffallen, die nicht primär untersucht wurden. Das ACMG definiert sogenannte "Actionable Genes", bei denen sich präventive oder therapeutische Konsequenzen ergeben.
| Erkrankungsgruppe | Relevante Gene (Auswahl) |
|---|---|
| Arrhythmien (z. B. LQTS, CPVT) | KCNH2, KCNQ1, SCN5A, RYR2 |
| Kardiomyopathien (z. B. HCM, DCM) | MYH7, TNNT2, TPM1, PKP2 |
| Aortopathien (z. B. Marfan-Syndrom) | FBN1, ACTA2, TGFBR1, TGFBR2 |
| Cholesterolstoffwechsel (FH) | APOB, LDLR, PCSK9 |
- Klasse-IIb-Indikation: Zusatzbefunde (Klasse 4/5) in kardiovaskulären "Actionable Genes" können mitgeteilt werden, wenn zuvor eine Aufklärung und Einwilligung erfolgte.
- Klasse-I-Indikation: Wird ein solcher Befund identifiziert, ist eine gezielte klinische Untersuchung und humangenetische Beratung indiziert.
Rechtliche Rahmenbedingungen (GenDG)
Das Gendiagnostikgesetz (GenDG) regelt die Durchführung genetischer Untersuchungen:
- Diagnostische Untersuchung: Darf von jedem approbierten Arzt bei Krankheitsverdacht veranlasst werden. Eine Aufklärung ist zwingend, eine humangenetische Beratung nach der Untersuchung sollte erfolgen.
- Prädiktive Untersuchung: Darf ausschließlich von Fachärzten für Humangenetik oder Ärzten mit fachgebundener genetischer Zusatzqualifikation veranlasst werden. Eine Beratung vor und nach der Untersuchung ist Pflicht.
Familiäres Kaskadenscreening
Wenn bei einem Indexpatienten eine genetisch bedingte Herzerkrankung vorliegt, müssen Familienangehörige untersucht werden. Dabei wird kaskadenartig vorgegangen (zuerst Verwandte 1. Grades).
- Klasse-I-Indikation: Klinische Evaluation von unmittelbar verwandten Familienmitgliedern.
- Klasse-I-Indikation: Heterozygotendiagnostik (genetische Testung) bei verwandten Familienmitgliedern auf die bekannte krankheitsursächliche Genvariante (Klasse 4/5), sofern sich daraus therapeutische oder prognostische Konsequenzen ergeben.
- Klasse-I-Indikation: Auch bei Kindern und Jugendlichen ist die Testung indiziert, wenn unmittelbare therapeutische Konsequenzen folgen (unter Berücksichtigung der altersabhängigen Penetranz).
💡Praxis-Tipp
Teilen Sie Patienten Varianten unklarer Signifikanz (ACMG-Klasse 3) standardmäßig nicht mit, um Verunsicherungen zu vermeiden. Raten Sie stattdessen zu einer Reevaluation des Befundes nach 3 bis 5 Jahren.