Gendiagnostik bei kardiovaskulären Erkrankungen (DGK 2024)
📋Auf einen Blick
- •Ein familiäres Kaskadenscreening (klinisch und genetisch) bei Verwandten 1. Grades wird bei Nachweis einer pathogenen Variante dringend empfohlen.
- •Zusatzbefunde in kardiovaskulären 'Actionable Genes' dürfen nur nach vorheriger Aufklärung und Einwilligung mitgeteilt werden.
- •Varianten unklarer Signifikanz (VUS, ACMG-Klasse 3) sollten primär nicht mitgeteilt, aber nach 3-5 Jahren re-evaluiert werden.
- •Bei familiärer Hypercholesterinämie (FH) ist eine Gendiagnostik ab einem DLCN-Score > 8 indiziert.
- •Pharmakogenetische Tests (z.B. CYP-Enzyme) sind bei Verdacht auf Medikamentenunverträglichkeiten oder Metabolisierungsdefekte indiziert.
Hintergrund
Die Gendiagnostik spielt eine zunehmende Rolle bei der Erkennung und Risikostratifizierung kardiovaskulärer Erkrankungen. Das Gendiagnostik-Gesetz (GenDG) regelt die rechtlichen Voraussetzungen. Eine fachgebundene genetische Beratung ist vor und nach prädiktiven Tests zwingend erforderlich. Die Initiierung der Diagnostik sollte durch erfahrene Fachärzte erfolgen.
Gen- und Variantenklassifikation
Die Pathogenität von Genvarianten wird nach den Kriterien des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) eingeteilt:
| ACMG-Klasse | Beschreibung | Pathogenitätswahrscheinlichkeit |
|---|---|---|
| 5 | Pathogen | > 95 % |
| 4 | Wahrscheinlich pathogen | > 90 % |
| 3 | Variante unklarer Signifikanz (VUS) | 10–90 % |
| 2 | Wahrscheinlich benigne | < 10 % |
| 0/1 | Benigne | < 5 % |
Umgang mit Befunden:
- Zusatzbefunde: Werden in kardiovaskulären Actionable Genes pathogene Varianten (Klasse 4/5) als Zufallsbefund entdeckt, dürfen diese nur nach vorheriger Aufklärung und Einwilligung mitgeteilt werden.
- VUS (Klasse 3): Sollten in der Regel nicht mitgeteilt werden. Eine Re-Evaluation nach 3-5 Jahren wird empfohlen.
Familiäres Kaskadenscreening
Bei Nachweis einer pathogenen Variante (ACMG 4/5) beim Indexpatienten ist eine Heterozygotendiagnostik bei biologisch-verwandten Familienmitgliedern (beginnend 1. Grades) indiziert. Auch ohne genetischen Nachweis sollten Verwandte alle 2-5 Jahre klinisch re-evaluiert werden, abhängig von der altersabhängigen Penetranz der Erkrankung.
Hereditäre Arrhythmien
Eine Diagnostik wird bei symptomatischen Indexpatienten mit eindeutigem Hinweis auf eine Ionenkanalerkrankung empfohlen.
| Erkrankung | Core-Gene | Diagnostische Sensitivität |
|---|---|---|
| Langes QT-Syndrom (LQTS) | KCNQ1, KCNH2, SCN5A | 70–80 % |
| Katecholaminerge polymorphe Kammertachykardie (CPVT) | RYR2 | 50–60 % |
| Brugada-Syndrom (BrS) | SCN5A | 20–30 % |
| Kurzes QT-Syndrom (SQTS) | KCNH2, KCNQ1, SLC4A3 | 25 % |
Hereditäre Kardiomyopathien
Die genetische Untersuchung unterstützt die Diagnostik und Risikostratifizierung. Bei bestimmten Mutationen ergeben sich unmittelbare therapeutische Konsequenzen (z.B. primärprophylaktische ICD-Indikation).
| Kardiomyopathie | Core-Gene (Auswahl) | Sensitivität |
|---|---|---|
| Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) | MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2 | 40–60 % |
| Dilatative Kardiomyopathie (DCM) | LMNA, RBM20, TTN, FLNC, SCN5A | 30–40 % |
| Arrhythmogene Kardiomyopathie (ARVC) | PKP2, DSP, DSG2, DSC2 | 40 % |
Praxisrelevanz: Bei der DCM gelten Mutationen in LMNA und RBM20 als hoch arrhythmogen und rechtfertigen oft eine frühzeitige ICD-Implantation.
Hereditäre thorakale Aortenerkrankungen (HTAD)
Aortopathien können isoliert oder syndromal auftreten. Das Risiko für eine Aortendissektion ist bei HTAD-Patienten bereits bei geringeren Aortendiametern gegeben. Eine frühzeitige operative Versorgung wird oft schon ab ≥ 4,5 cm empfohlen.
| Syndrom | Core-Gene | Klinische Merkmale |
|---|---|---|
| Marfan-Syndrom (MFS) | FBN1 | Ectopia lentis, Skelettanomalien, Aortenwurzelaneurysma |
| Loeys-Dietz-Syndrom (LDS) | TGFBR1/2, SMAD3 | Hypertelorismus, Gaumenspalte, Arterienaneurysmen |
| Vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) | COL3A1 | Arterien-/Darmrupturen, dünne Haut |
Familiäre Hypercholesterinämie (FH)
Die Diagnose erfolgt klinisch (z.B. via Dutch Lipid Clinic Network Score) oder genetisch. Die Bestimmung von polygenen Risiko-Scores (PRS) wird nicht empfohlen.
| DLCN-Score | Wahrscheinlichkeit | Empfehlung zur Gendiagnostik |
|---|---|---|
| > 8 Punkte | Gesicherte FH | Indiziert (Klasse I) |
| 6–8 Punkte | Wahrscheinliche FH | Sollte erwogen werden (Klasse IIa) |
Pharmakogenetik
Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme beeinflussen den Metabolismus vieler kardiovaskulärer Medikamente. Bei Verdacht auf Unverträglichkeiten oder Therapieversagen ist eine Genotypisierung indiziert.
| Enzym | Relevante Substrate (Auswahl) | Inhibitoren (Auswahl) |
|---|---|---|
| CYP2C9 | Phenprocoumon, Clopidogrel, Torasemid | Amiodaron, Fluvastatin |
| CYP2C19 | Clopidogrel (Aktivierung) | Protonenpumpenhemmer |
| CYP2D6 | Betablocker, Flecainid, Antidepressiva | Amiodaron, SSRI |
| CYP3A4 | Statine, NOAKs (Apixaban, Rivaroxaban) | Amiodaron, Verapamil, Grapefruit |
Molekulare Autopsie
Bei ungeklärten Todesfällen (SCD, SIDS) unter 40 Jahren oder bei Hinweisen auf erbliche kardiovaskuläre Erkrankungen ist eine postmortale molekulargenetische Untersuchung im Rahmen der Obduktion sinnvoll. Eine interdisziplinäre Anbindung der Hinterbliebenen an ein Referenzzentrum wird empfohlen.
💡Praxis-Tipp
Führen Sie bei Nachweis einer pathogenen Variante (ACMG 4/5) immer ein Kaskadenscreening bei Verwandten 1. Grades durch. Teilen Sie Varianten unklarer Signifikanz (VUS, ACMG 3) primär nicht mit, planen Sie aber eine Re-Evaluation nach 3-5 Jahren.