Tuberkulose-Resistenzmutationen: WHO-Katalog 2023
📋Auf einen Blick
- •Der Katalog teilt Mutationen in fünf Gruppen ein, wobei Gruppe 1 und 2 klinisch relevante Resistenzen anzeigen.
- •Die zweite Auflage basiert auf WGS- und pDST-Daten von über 52.000 klinischen Isolaten weltweit.
- •Mutationen im rpoB-Gen (RRDR) sind die primären Marker für eine Rifampicin-Resistenz.
- •Spezifische Mutationen in katG verursachen hochgradige, in fabG1-inhA niedriggradige Isoniazid-Resistenzen.
Hintergrund
Im Jahr 2021 erkrankten weltweit etwa 10,6 Millionen Menschen an Tuberkulose (TB), die durch den Mycobacterium tuberculosis-Komplex (MTBC) verursacht wird. Davon wiesen schätzungsweise 450.000 eine Resistenz gegen Rifampicin (RIF) auf. Die schnelle und genaue Erkennung von Resistenzen ist entscheidend für die Einleitung einer geeigneten Therapie. Der WHO-Katalog (2. Auflage, 2023) bietet eine standardisierte Referenz zur Interpretation von Mutationen, die durch genotypische Resistenztestungen (gDST) wie Next-Generation Sequencing (NGS) identifiziert werden.
Klassifikation der Mutationen
Der Katalog teilt identifizierte genetische Varianten basierend auf statistischen Assoziationen mit phänotypischen Resistenzen in fünf Gruppen ein:
| Gruppe | Bezeichnung | Klinische Interpretation |
|---|---|---|
| 1 | Associated with resistance (Assoc w R) | Marker für klinisch relevante Resistenz |
| 2 | Assoc w R–interim | Marker für klinisch relevante Resistenz |
| 3 | Uncertain significance | Rolle unklar, weitere Daten benötigt |
| 4 | Not assoc w R–interim | Kein Marker für Resistenz |
| 5 | Not assoc w R | Kein Marker für Resistenz |
Wichtige Resistenzgene und Interpretation
Für verschiedene Medikamente gelten spezifische Interpretationsregeln basierend auf den betroffenen Genen:
| Medikament | Gen/Region | Interpretation & Bemerkung |
|---|---|---|
| Rifampicin (RIF) & Rifapentin (RPT) | rpoB (RRDR) | Nicht-stille Varianten in der RRDR gelten als resistent. Klassifikationen für RIF gelten auch für RPT. |
| Isoniazid (INH) | katG | Führt zu hochgradiger INH-Resistenz. |
| Isoniazid (INH) | fabG1-inhA | Führt zu niedriggradiger INH-Resistenz und Kreuzresistenz zu Ethionamid (ETO). Mehrere Mutationen wirken additiv. |
| Fluorchinolone (LFX & MFX) | gyrA & gyrB | Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und Moxifloxacin. Bestimmte gyrA-Mutationen (z.B. Asp94Gly) bedingen eine hochgradige MFX-Resistenz. |
| Bedaquilin (BDQ) & Clofazimin (CFZ) | Rv0678 & pepQ | Mutationen bedingen eine Kreuzresistenz zwischen BDQ und CFZ. |
| Pyrazinamid (PZA) | pncA | Bei Identifikation von M. canettii wird eine intrinsische PZA-Resistenz angenommen. |
Spezifische Hinweise zu Rifampicin
Die molekulare Grundlage der RIF-Resistenz sind fast ausschließlich Mutationen in der Rifampicin-Resistenz-determinierenden Region (RRDR) des rpoB-Gens.
- Jede nicht-stille Mutation in dieser Region wird primär als Marker für eine Resistenz gewertet (Gruppe 2), sofern keine gegenteiligen Beweise vorliegen.
- Mutationen wie rpoB Val170Phe und Ile491Phe sind die einzigen Marker für RIF-Resistenz außerhalb der RRDR.
- Bei der Nutzung von Illumina-Sequenzierungen ist an Position 1346 (Codon 449) Vorsicht geboten, da hier Artefakte auftreten können, die fälschlicherweise als Resistenz interpretiert werden könnten.
💡Praxis-Tipp
Nutzen Sie Mutationen der Gruppen 1 und 2 als verlässliche Marker für eine Therapieentscheidung. Beachten Sie bei Isoniazid (INH) und Moxifloxacin (MFX) unbedingt die Unterscheidung zwischen hoch- und niedriggradigen Resistenzen, da dies die Dosierung oder Medikamentenwahl beeinflussen kann.