Risdiplam bei SMA: Datenerhebung und Therapieverlauf

Hintergrund

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat das Studienprotokoll und den statistischen Analyseplan zur anwendungsbegleitenden Datenerhebung (AbD) für Risdiplam bewertet. Die Datenerhebung wird bei Personen mit spinaler Muskelatrophie (SMA) durchgeführt.

Hintergrund ist ein Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), der eine solche Datenerhebung für die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffs fordert. Der pharmazeutische Unternehmer hat überarbeitete Unterlagen eingereicht, deren methodische Qualität in diesem Addendum geprüft wird.

Empfehlungen

Laut IQWiG-Bericht ergeben sich aus der Prüfung des Studienprotokolls folgende zentrale Aspekte für die Datenerhebung:

Studienpopulation und Einschlusskriterien

• Eine Vorbehandlung mit Risdiplam oder Nusinersen von weniger als 3 Monaten wird als Brückentherapie gewertet und führt nicht zum Ausschluss aus dem Register.

• Es wird gefordert, dass alle Baselinecharakteristika exakt zum Indexdatum (Tag der Therapieentscheidung) erhoben werden.

• Bei einer Brückentherapie werden die betroffenen Personen in der Auswertung der nachfolgenden Therapie zugeordnet.

Endpunkte und motorische Funktion

• Für Endpunkte mit mehreren Erhebungszeitpunkten ist die Auswertung nach 36 Monaten als primäre Analyse heranzuziehen.

• Das IQWiG kritisiert die geplante Erhebung der motorischen Funktion mittels HFMSE und RULM, da diese erst ab 2 Jahren altersgerecht einsetzbar sind.

• Dies schließt einen relevanten Teil der Typ-2-SMA-Fälle von Baseline-Vergleichen aus, weshalb eine Auswertung ohne Baseline-Berücksichtigung zu Monat 36 oder eine Streichung der Endpunkte empfohlen wird.

Sicherheit und unerwünschte Ereignisse

• Bei der Erfassung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE) wird bemängelt, dass Ereignisse, die zum Tod führen, in der aktuellen Operationalisierung fehlen.

• Es wird gefordert, Freitextfelder zur Todesursache heranzuziehen, um todesursächliche unerwünschte Ereignisse korrekt zu klassifizieren.

• Für die Auswertung der Sicherheitsendpunkte wird die Anwendung einer Treatment Policy Strategy (Berücksichtigung aller Ereignisse unabhängig von einem Behandlungswechsel) als primär relevant erachtet.

Statistische Auswertung und Confounder

• Die Auswertung der primären Endpunkte muss nach dem Intention-to-Treat-Prinzip (ITT) erfolgen.

• Das IQWiG bewertet den pauschalen Ausschluss von potenziellen Confoundern allein auf Basis einer Experteneinschätzung ohne inhaltliche Begründung als nicht sachgerecht.

• Beim Propensity-Score-Verfahren wird der geplante Ausschluss von extremen Gewichten durch feste Schwellenwerte kritisiert; stattdessen werden relative Schwellenwerte empfohlen.

Praxis-Tipp

Laut den Vorgaben zur Datenerhebung ist bei der Dokumentation von SMA-Fällen streng darauf zu achten, dass alle Baseline-Werte exakt zum Tag der Therapieentscheidung (Indexdatum) erfasst werden. Zudem wird eine initiale Therapie von unter 3 Monaten lediglich als Brückentherapie gewertet, sodass diese Personen in der Auswertung der nachfolgenden Haupttherapie zugerechnet werden.

Häufig gestellte Fragen

Wie lange darf eine Brückentherapie bei SMA dauern, ohne die Datenerhebung zu verfälschen?

Laut den geprüften Studienunterlagen wird eine Vorbehandlung mit Risdiplam oder Nusinersen von weniger als 3 Monaten als Brückentherapie definiert. Diese führt nicht zum Ausschluss aus der Datenerhebung.

Welche motorischen Tests werden für die Risdiplam-Datenerhebung kritisiert?

Das IQWiG kritisiert die Verwendung von HFMSE und RULM bei Kindern unter 2 Jahren. Da diese Tests für diese Altersgruppe nicht validiert sind, fehlen wichtige Baseline-Werte für einen großen Teil der Typ-2-SMA-Fälle.

Wie lange ist die Beobachtungsdauer in der AbD für Risdiplam?

Es wird gefordert, dass alle eingeschlossenen Personen grundsätzlich für mindestens 36 Monate nachbeobachtet werden. Dies gilt unabhängig davon, ob in der Zwischenzeit ein Behandlungswechsel stattgefunden hat.

Wie werden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) im Register erfasst?

Da das SMArtCARE-Register keine spezifische SUE-Variable besitzt, erfolgt die Annäherung über Ereignisse, die zu einer Hospitalisierung führen oder diese verlängern. Das IQWiG fordert zusätzlich zwingend die Einbeziehung von Ereignissen, die zum Tod führen.

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