Valoctocogen Roxaparvovec Registerstudie: IQWiG

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) forderte eine anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) für den Wirkstoff Valoctocogen Roxaparvovec. Dieser wird zur Behandlung der schweren Hämophilie A bei erwachsenen Patienten ohne Faktor-VIII-Inhibitoren und ohne AAV5-Antikörper eingesetzt.

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wurde beauftragt, das vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Studienprotokoll und den statistischen Analyseplan zu prüfen. Ziel war es festzustellen, ob die methodischen Vorgaben des G-BA sachgerecht umgesetzt wurden.

Der vorliegende Bericht zeigt, dass die überarbeiteten Dokumente weiterhin erhebliche methodische Mängel aufweisen. Ein Start der Datenerhebung auf Basis der geprüften Version wird vom IQWiG als nicht sinnvoll erachtet.

Empfehlungen

Die IQWiG-Prüfung formuliert folgende methodische Anforderungen an das Studienprotokoll:

Studienpopulation und Ausschlusskriterien

Laut Bericht müssen die Ausschlusskriterien für die Registerstudie präzisiert werden. Es wird gefordert, das Vorliegen jeglicher aktiver Infektionen (akut oder unkontrolliert chronisch) sowie eine bekannte signifikante Leberfibrose oder -zirrhose als Ausschlusskriterien zu definieren.

Zudem wird betont, dass das Alter und der AAV5-Status der Patienten in beiden Studienarmen zum Indexdatum eindeutig erfasst werden müssen.

Endpunkte und Datenerhebung

Das IQWiG fordert eine exakte Operationalisierung der klinischen Endpunkte ab dem Indexdatum:

• Bei schweren und lebensbedrohlichen Blutungen dürfen die Optionen "Verdacht auf Blutung" und "unbekannter Grund" nicht verwendet werden.

• Die Gelenkfunktion soll einmal jährlich mit einem angemessenen, nicht überlappenden Toleranzfenster erhoben werden.

• Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) muss die Gesamtrate aller Ereignisse erfasst werden, die zur Hospitalisierung oder zum Tod führen.

• Thromboembolische Ereignisse sind unabhängig von einem möglichen Zusammenhang mit der Hämophilie-Behandlung vergleichend auszuwerten.

Studiendesign und statistische Auswertung

Gemäß den Vorgaben ist als primärer Estimand die "Treatment Policy Strategy" (Intention-to-treat-Prinzip) festzulegen.

Das IQWiG kritisiert den geplanten Ausschluss von Patienten, die vom Vergleichsarm auf Valoctocogen Roxaparvovec wechseln. Es wird gefordert, diese Patienten in Abhängigkeit ihrer Beobachtungszeit unter der Vergleichstherapie sachgerecht den Studienarmen zuzuordnen.

Aufgrund des nicht randomisierten Studiendesigns wird für die Auswertung eine verschobene Hypothesengrenze (im Bereich von 0,2 bis 0,5) gefordert. Zudem muss eine systematische Literaturrecherche zur Identifikation relevanter Confounder vor Beginn der Datenerhebung erfolgen.

Kontraindikationen

Gemäß den geforderten Anpassungen des Studienprotokolls gelten folgende Kriterien als Ausschlussgrund für die Teilnahme an der Datenerhebung:

• Vorliegen jeglicher aktiver Infektionen (akut oder unkontrolliert chronisch)

• Bekannte signifikante Leberfibrose oder Leberzirrhose

Praxis-Tipp

Der Bericht betont die Wichtigkeit einer präzisen Dokumentation im Register. Bei der Erfassung von schweren und lebensbedrohlichen Blutungen wird darauf hingewiesen, unpräzise Angaben wie "Verdacht auf Blutung" zu vermeiden und stattdessen konkrete Auslöser zu dokumentieren. Zudem wird hervorgehoben, dass thromboembolische Ereignisse stets unabhängig von einem vermuteten Kausalzusammenhang mit der Therapie erfasst werden müssen.

Häufig gestellte Fragen

Warum wird eine anwendungsbegleitende Datenerhebung für Valoctocogen Roxaparvovec gefordert?

Der G-BA fordert die Datenerhebung, um die Evidenzbasis für die Nutzenbewertung bei schwerer Hämophilie A zu verbessern. Das IQWiG prüft dabei, ob das geplante Studiendesign geeignet ist, um aussagekräftige Daten zu generieren.

Wie sollen Patienten gewertet werden, die während der Studie die Therapie wechseln?

Laut IQWiG-Bericht dürfen Patienten, die von der Vergleichstherapie auf Valoctocogen Roxaparvovec wechseln, nicht einfach aus der Analyse ausgeschlossen werden. Es wird gefordert, sie je nach Dauer der bisherigen Beobachtungszeit methodisch korrekt den jeweiligen Studienarmen zuzuordnen.

Wie oft soll die Gelenkfunktion in der Registerstudie gemessen werden?

Das geprüfte Studienprotokoll sieht vor, die Gelenkfunktion der Patienten einmal jährlich zu erheben. Das IQWiG bewertet dieses Intervall als ausreichend, fordert jedoch klar definierte, nicht überlappende Toleranzfenster für die Messzeitpunkte.

Welche Vorgaben gelten für die Erfassung von Nebenwirkungen?

Es wird gefordert, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) vollumfänglich erfasst werden, sofern sie zu Hospitalisierung oder Tod führen. Spezifische Ereignisse wie Leberschäden oder maligne Neubildungen müssen laut Bericht vorab klar definiert und einheitlich dokumentiert werden.