Tyrosinhydroxylase-Mangel (THD): Leitlinie (iNTD 2024)
📋Auf einen Blick
- •THD ist eine seltene autosomal-rezessive Störung der Katecholamin-Biosynthese mit einem breiten phänotypischen Spektrum (keine strikte Einteilung mehr in Typ A/B).
- •Die Diagnose basiert auf dem typischen Liquorprofil (niedriges HVA, normaler 5-HIAA, niedriger HVA/5-HIAA-Quotient) und dem genetischen Nachweis.
- •Therapie der ersten Wahl ist L-Dopa in Kombination mit einem Decarboxylase-Hemmer (DCI), beginnend mit einer langsamen Eindosierung.
- •Bei L-Dopa-induzierten Dyskinesien können Dosisanpassungen oder MAO-Hemmer (Selegilin) helfen.
- •Zentral wirksame Dopaminantagonisten (z. B. Metoclopramid) sind kontraindiziert.
Hintergrund
Der Tyrosinhydroxylase-Mangel (THD) ist eine extrem seltene, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung. Die Tyrosinhydroxylase (TH) katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Katecholamin-Biosynthese (Umwandlung von Tyrosin zu L-Dopa). Ein Mangel führt zu einem Defizit an Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin im zentralen Nervensystem.
Klinische Präsentation
Das phänotypische Spektrum ist ein Kontinuum und reicht von sehr milden bis zu schweren Verläufen. Die frühere klinische Unterteilung in Typ A und Typ B sollte nicht mehr angewendet werden (Starke Empfehlung).
Zu den häufigsten Symptomen gehören:
- Bewegungsstörungen: Dystonie, Hypokinesie/Bradykinesie, Rigor, Tremor
- Okkulogyre Krisen (OGC)
- Muskeltonusveränderungen: Axiale Hypotonie, Spastik
- Entwicklungsverzögerungen (motorisch und kognitiv)
- Autonome Dysregulation: Vermehrtes Schwitzen, Hypersalivation, Ptosis
Diagnostik
Die Diagnose stützt sich primär auf die Liquordiagnostik und die genetische Bestätigung.
| Diagnostik-Tool | Befund bei THD | Empfehlungsgrad |
|---|---|---|
| Liquor (CSF) | HVA niedrig, 5-HIAA normal, HVA/5-HIAA-Quotient niedrig, Pterine normal | Stark dafür |
| Genetik | Nachweis biallelischer pathogener Varianten im TH-Gen | Stark dafür |
| Urin-Diagnostik | Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin, Pterine und Vanillinmilchsäure (VLA) sind unzuverlässig | Stark dagegen |
| TH-Aktivität | Nicht für diagnostische Zwecke empfohlen | Stark dagegen |
| MRT / EEG | Nicht routinemäßig zur Diagnose erforderlich, nur nach klinischem Ermessen | Stark dagegen (als Routine) |
Hinweis: Der Prolaktinwert im Blut kann aufgrund des Dopaminmangels erhöht sein, ein normaler Wert schließt einen THD jedoch nicht aus.
Therapie
Die medikamentöse Therapie zielt auf die Substitution des Dopaminmangels ab.
Erstlinientherapie
L-Dopa in Kombination mit einem Decarboxylase-Hemmer (DCI) (Carbidopa oder Benserazid) ist die primäre Behandlung (Starke Empfehlung). Die Therapie muss lebenslang erfolgen und an Gewicht und Nebenwirkungen angepasst werden.
| Phänotyp | Startdosis | Titration | Erhaltungsdosis |
|---|---|---|---|
| Infantile Dystonie-Parkinsonismus | 0,5–1 mg/kg/d (in 3–4 Dosen) | 0,5 mg/kg/d alle 2–4 Wochen | 2–10 mg/kg/d |
| Dopa-responsive Dystonie | 1–2 mg/kg/d (in 2–3 Dosen) | 1 mg/kg/d alle 1–2 Wochen | 2–7 mg/kg/d |
Management von Dyskinesien: Dyskinesien treten häufig bei Therapiebeginn auf. Maßnahmen umfassen:
- Vorübergehende Reduktion der Tagesgesamtdosis
- Aufteilung in häufigere, kleinere Dosen
- Verlangsamung der Dosissteigerung
Ergänzende Therapien
Wenn Dyskinesien die Auftitration von L-Dopa limitieren, können ergänzende Medikamente erwogen werden:
| Wirkstoffklasse | Medikament | Indikation / Bemerkung |
|---|---|---|
| MAO-B-Hemmer | Selegilin | Bei Dosislimitierung durch Dyskinesien. Gabe morgens/mittags zur Vermeidung von Insomnie. |
| NMDA-Antagonisten | Amantadin | Zur Kontrolle von L-Dopa-induzierten Dyskinesien. |
| COMT-Hemmer | Entacapon, Tolcapon | Bei unzureichendem Ansprechen auf L-Dopa/DCI. |
| Dopaminagonisten | Pramipexol, Bromocriptin | Keine Standardtherapie. Nur wenn andere Optionen versagen. Ergot-Derivate (Cabergolin) meiden! |
Medikamente, die vermieden werden sollten
Zentral wirksame Dopaminantagonisten (Antiemetika wie Metoclopramid und Antipsychotika) sind kontraindiziert, da sie die Symptome verschlechtern. Bei Übelkeit kann niedrig dosiertes Domperidon erwogen werden, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert.
Langzeitmanagement und Follow-up
Eine lebenslange, systematische und multidisziplinäre Betreuung wird empfohlen (mindestens jährlich, bei Säuglingen häufiger).
- Klinisch: Überwachung von motorischer Entwicklung, autonomen Symptomen und orthopädischen Komplikationen.
- Endokrinologisch: Screening auf Hyperprolaktinämie-Symptome (Galaktorrhö, Hypogonadismus), besonders während/nach der Pubertät.
- Biochemisch: Routinemäßige Liquorpunktionen zur Therapiesteuerung werden nicht empfohlen. Bei Langzeit-L-Dopa-Gabe kann jedoch 5-MTHF im Liquor abfallen; eine Supplementierung mit Folinsäure kann dann erwogen werden.
- Infektionen: Fieber und Infekte können die Symptomatik verschlechtern und Dyskinesien verstärken. Eine konsequente Behandlung und Impfungen nach lokalen Standards sind essenziell.
💡Praxis-Tipp
Rechnen Sie bei der Einleitung einer L-Dopa-Therapie mit Dyskinesien. Reduzieren Sie in diesem Fall die Tagesdosis oder verteilen Sie diese auf häufigere, kleinere Gaben, anstatt die Therapie abzubrechen.