Prader-Willi- & Angelman-Syndrom: Molekulare Diagnostik
Hintergrund
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) und das Angelman-Syndrom (AS) sind neurogenetische Erkrankungen. Sie entstehen durch den Funktionsverlust elternspezifisch geprägter Gene in der Chromosomenregion 15q11q13.
PWS wird durch den Verlust väterlich exprimierter Gene verursacht und ist klinisch durch muskuläre Hypotonie, Hyperphagie und Adipositas gekennzeichnet. AS entsteht durch den Funktionsverlust des mütterlichen UBE3A-Allels und äußert sich durch schwere Intelligenzminderung, Ataxie und fehlende Sprache.
Die genetischen Ursachen umfassen Deletionen, uniparentale Disomien (UPD), Imprintingdefekte und bei AS auch spezifische Genmutationen. Die genaue molekulare Differenzierung ist entscheidend für die Bestimmung des Wiederholungsrisikos.
Klinischer Kontext
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) und das Angelman-Syndrom (AS) sind seltene genetische Erkrankungen, die auf genomischer Prägung (Imprinting) beruhen. Die Prävalenz beider Syndrome wird auf etwa 1:15.000 bis 1:20.000 Geburten geschätzt, wobei beide Geschlechter gleichermaßen betroffen sind.
Pathophysiologisch liegt beiden Erkrankungen ein Funktionsverlust von Genen in der geprägten Chromosomenregion 15q11-q13 zugrunde. Während das PWS durch den Ausfall väterlich exprimierter Gene entsteht, wird das AS durch den Verlust der Funktion des mütterlich exprimierten UBE3A-Gens verursacht. Mögliche genetische Mechanismen umfassen Mikrodeletionen, uniparentale Disomien oder Imprinting-Defekte.
Die klinische Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose liegt in der Einleitung einer symptomorientierten, multidisziplinären Betreuung. PWS-Patienten fallen initial durch eine schwere neonatale Hypotonie auf und entwickeln später eine lebensbedrohliche Hyperphagie, während AS-Patienten eine schwere Entwicklungsverzögerung, Ataxie und ein charakteristisches fröhliches Wesen zeigen.
Diagnostisch ist die DNA-Methylierungsanalyse der Region 15q11-q13 der erste Schritt, da sie die meisten Fälle beider Syndrome zuverlässig erkennt. Bei einem auffälligen Befund folgen weitere molekulargenetische oder zytogenetische Untersuchungen, um den genauen genetischen Mechanismus für die genetische Beratung zu klären.
Wissenswertes
Das Prader-Willi-Syndrom entsteht durch den Verlust der väterlich exprimierten Gene in der Region 15q11-q13. Dies kann durch eine paternale Deletion, eine maternale uniparentale Disomie oder einen Imprinting-Defekt verursacht werden.
Beim Angelman-Syndrom fehlt die Funktion des maternal exprimierten UBE3A-Gens in derselben Chromosomenregion 15q11-q13. Im Gegensatz zum Prader-Willi-Syndrom können hier auch pathogene Varianten direkt im UBE3A-Gen die Ursache sein.
Der primäre Test bei klinischem Verdacht auf beide Syndrome ist die DNA-Methylierungsanalyse der Region 15q11-q13. Diese Untersuchung kann in über 99 Prozent der PWS-Fälle und etwa 80 Prozent der AS-Fälle eine Abweichung nachweisen.
Ein Leitsymptom im Neugeborenenalter ist eine ausgeprägte muskuläre Hypotonie mit Trinkschwäche. Im weiteren Verlauf entwickeln die Kinder eine Hyperphagie mit rascher Gewichtszunahme sowie eine globale Entwicklungsverzögerung.
Typisch für das Angelman-Syndrom sind eine schwere Intelligenzminderung, fehlende oder kaum vorhandene Sprachentwicklung sowie ataktische Bewegungen. Zudem fallen die Patienten oft durch ein fröhliches Wesen mit häufigem Lachen auf.
Die genaue Bestimmung des zugrundeliegenden Mechanismus ist entscheidend für die genetische Beratung der Familie. Das Wiederholungsrisiko für weitere Kinder variiert je nach Ursache zwischen unter einem Prozent bei Deletionen und bis zu fünfzig Prozent bei bestimmten Mutationen.
Ärzte fragen zu diesem Thema
💡Praxis-Tipp
Die Leitlinie weist darauf hin, dass eine unauffällige Methylierungsanalyse ein Angelman-Syndrom nicht ausschließt. Da etwa fünf Prozent der Fälle durch UBE3A-Mutationen ohne Methylierungsveränderung verursacht werden, ist bei anhaltendem klinischem Verdacht eine gezielte Sequenzierung dieses Gens indiziert. Zudem wird betont, dass IC-Deletionen stumm über die jeweils andere elterliche Linie vererbt werden können.
Häufig gestellte Fragen
Die Leitlinie empfiehlt die methylierungsspezifische MLPA (MS-MLPA) als Methode der ersten Wahl. Sie erfasst zeitgleich das Methylierungsmuster und die Gendosis für den Bereich 15q11q13.
Ja, laut Leitlinie ist ein Prader-Willi-Syndrom bei einem normalen Testergebnis der Methylierungsanalyse mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen. In solchen Fällen kann auf Differenzialdiagnosen wie das Schaaf-Yang-Syndrom getestet werden.
Zur Unterscheidung wird eine Mikrosatellitenanalyse von beiden Eltern und dem betroffenen Kind empfohlen. Zeigt sich für den Bereich 15q11q13 nur ein elterliches Allel bei biparentaler Vererbung der externen Marker, deutet dies auf eine Deletion hin.
Bei einer typischen 5-7 Mb großen Deletion und unauffälligen elterlichen Chromosomen liegt das Wiederholungsrisiko bei unter einem Prozent. Es wird jedoch empfohlen, bei den Eltern eine balancierte Translokation auszuschließen.
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Quelle: Molekulare und zytogenetische Diagnostik bei Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom (AWMF). Originaldokument ansehen
KI-generierte Zusammenfassung. Keine Diagnose- oder Therapieempfehlung. Die klinische Entscheidung trifft der behandelnde Arzt.
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