Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH): Onkopedia
📋Auf einen Blick
- •PNH ist eine seltene, erworbene Stammzellerkrankung mit PIG-A-Mutation und konsekutivem Mangel an komplementregulierenden Proteinen (CD55, CD59).
- •Klinische Leitsymptome sind intravasale Hämolyse, ausgeprägte Thrombophilie (oft atypische Lokalisationen) und Zytopenie.
- •Die Diagnosesicherung erfolgt primär durch hochsensitive Durchflusszytometrie aus peripherem Blut.
- •Die zielgerichtete Therapie basiert auf terminalen (C5) und proximalen Komplement-Inhibitoren.
- •Vor Einleitung einer medikamentösen Komplement-Inhibition ist eine Impfung gegen bekapselte Bakterien (v.a. Meningokokken) obligat.
Hintergrund
Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen. Ursächlich ist eine somatische Mutation im PIG-A-Gen, die zur fehlenden Biosynthese des GPI-Ankermoleküls führt. In der Folge fehlen den Blutzellen komplementregulierende Proteine, insbesondere CD55 (Decay accelerating factor) und CD59 (Membrane-Inhibitor of reactive lysis). Dies macht vor allem Erythrozyten hochgradig sensibel für eine terminale Komplement-vermittelte Lyse.
Klinisches Bild
Die PNH verläuft klinisch sehr variabel. Die klassische Symptomatik umfasst:
- Hämolyse und Hämoglobinurie: Dunkelbrauner Morgenurin tritt nur bei ca. 26% der Patienten bei Erstdiagnose auf. Dominierend sind oft Schwäche, Belastungsdyspnoe und eine ausgeprägte Fatigue, die mit dem Ausmaß der Hämolyse und der Klongröße korreliert.
- Thrombophilie: Thromboembolien sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Sie treten venös und arteriell auf, oft an atypischen Lokalisationen (z.B. hepatische Venen/Budd-Chiari-Syndrom, Zerebralvenen, Splanchnikusgebiet).
- Zytopenie: Es besteht ein enger Zusammenhang zur erworbenen aplastischen Anämie (AA-PNH-Syndrom).
Zusätzlich können renale Manifestationen (Nierenfunktionseinschränkung) und pulmonale Hypertonie (durch Hämolyse-bedingten Stickoxid-Verbrauch) auftreten.
Diagnostik
Der Goldstandard ist die hochsensitive Durchflusszytometrie aus peripherem Blut (EDTA). Eine Knochenmarkpunktion ist zur reinen PNH-Diagnostik nicht erforderlich, sondern dient dem Ausschluss von Begleiterkrankungen wie aplastischer Anämie oder MDS.
| Indikation zur Durchflusszytometrie | Bemerkung |
|---|---|
| Erworbene, Coombs-negative Hämolyse | Ohne Zeichen einer Mikroangiopathie |
| Intravasale Hämolyse | Haptoglobin ↓, Hämoglobinurie, freies Plasma-Hb ↑ |
| Thrombosen an atypischer Lokalisation | Sinusvenen, Budd-Chiari, Mesenterialvenen |
| Thrombosen mit Hämolysezeichen | Unabhängig von der Lokalisation |
| Unklare Zytopenie | Verdacht auf aplastische Anämie oder Niedrigrisiko-MDS |
Therapie
Die Therapie richtet sich nach der klinischen Symptomatik. Asymptomatische Patienten werden beobachtet (ggf. prophylaktische Antikoagulation).
Supportive und Kurative Therapie
- Supportiv: Folsäure-Substitution, Eisengabe (nur bei nachgewiesenem Mangel, Vorsicht vor Eisenüberladung unter Komplement-Inhibition), Erythrozytenkonzentrate bei Bedarf.
- Antikoagulation: Längerfristig nach stattgehabter Thrombose.
- Kurativ: Die allogene Stammzelltransplantation ist der einzige kurative Ansatz, wird aber aufgrund der Toxizität meist nur bei schwerer aplastischer Anämie oder Übergang in ein MDS eingesetzt.
Medikamentöse Therapie (Komplement-Inhibitoren)
Bei symptomatischer Hämolyse kommen Komplement-Inhibitoren zum Einsatz. Vor Therapiebeginn ist eine Impfung gegen Meningokokken (inkl. Typ B) obligat. Bei proximalen Inhibitoren müssen zusätzlich Pneumokokken und Haemophilus influenzae (Hib) geimpft werden.
| Wirkstoff | Angriffspunkt | Applikation | Bemerkung |
|---|---|---|---|
| Eculizumab | Terminal (C5) | i.v. (alle 2 Wochen) | Biosimilars verfügbar |
| Ravulizumab | Terminal (C5) | i.v. (alle 8 Wochen) | Verlängerte Halbwertszeit |
| Crovalimab | Terminal (C5) | s.c. (alle 4 Wochen) | Auch bei Arg885-Variante wirksam |
| Pegcetacoplan | Proximal (C3) | s.c. (2x wöchentlich) | Bei extravasaler Hämolyse unter C5-Blockade |
| Iptacopan | Proximal (Faktor B) | p.o. (2x täglich) | Monotherapie, auch Erstlinie |
| Danicopan | Proximal (Faktor D) | p.o. (3x täglich) | Nur als Add-on zu Eculizumab/Ravulizumab |
Komplikationen unter Therapie
- Extravasale Hämolyse (EVH): Tritt unter terminaler C5-Inhibition auf, da Erythrozyten durch C3-Fragmente opsonisiert und in der Leber abgebaut werden. Kann einen Wechsel auf proximale Inhibitoren erfordern.
- Durchbruchhämolyse (BTH): Wiederauftreten einer intravasalen Hämolyse unter Therapie. Häufigster Auslöser sind Infektionen (pharmakodynamisch) oder suboptimale Wirkstoffspiegel (pharmakokinetisch).
💡Praxis-Tipp
Denken Sie bei Thrombosen an atypischen Lokalisationen (z.B. Budd-Chiari-Syndrom, Sinusvenen) oder bei unklarer Coombs-negativer Hämolyse immer an eine PNH. Veranlassen Sie in diesen Fällen großzügig eine durchflusszytometrische Untersuchung aus dem peripheren Blut.