Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH): Leitlinie
📋Auf einen Blick
- •Die HLH ist ein lebensbedrohliches Hyperinflammationssyndrom (Zytokinsturm), unterteilt in primäre (genetische) und sekundäre (erworbene) Formen.
- •Die klinische Trias besteht aus prolongiertem Fieber, Hepatosplenomegalie und Bi- oder Panzytopenie.
- •Die Diagnose erfolgt primär anhand der HLH-2004-Kriterien, von denen 5 von 8 erfüllt sein müssen.
- •Ein extrem hohes Serum-Ferritin (>10.000 µg/l) ist hochspezifisch für die Erkrankung.
- •Bei der primären HLH ist die allogene Stammzelltransplantation kurativ; bei der sekundären HLH steht die Behandlung des Auslösers im Vordergrund.
Hintergrund
Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH) sind lebensbedrohliche hyperferritinämische Hyperinflammationssyndrome. Sie sind gekennzeichnet durch einen Zytokinsturm, der durch aberrant aktivierte Makrophagen und T-Zellen ausgelöst wird. Man unterscheidet zwei Hauptformen:
- Primäre (hereditäre) HLH: Tritt meist im frühen Kindesalter auf. Ursache sind Genmutationen, die zu einer gestörten Zytolyse durch NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen sowie einer gestörten Immunregulation führen.
- Sekundäre (erworbene) HLH: Betrifft fast immer Erwachsene. Sie wird durch Infektionen, Malignome oder autoinflammatorische/autoimmunologische Krankheiten ausgelöst.
Ursachen und Trigger
Bei der erworbenen HLH führen verschiedene Trigger zu einer unkontrollierten Immunantwort. Eine intensive Triggersuche ist essenziell für die Therapieplanung.
| Kategorie | Häufige Auslöser |
|---|---|
| Infektionen | Viren (v.a. EBV, CMV, HIV, SARS-CoV-2), Bakterien (z.B. Mykobakterien), Protozoen (Leishmanien), Pilze |
| Autoimmun / Autoinflammatorisch (MAS-HLH) | M. Still (sJIA, AOSD), Systemischer Lupus Erythematodes (SLE), Kawasaki-Syndrom |
| Malignome | Maligne Lymphome (v.a. T-Zell- und NK-Zell-Lymphome), Hodgkin-Lymphom, Leukämien |
| Immuntherapien | CAR-T-Zellen, Checkpoint-Inhibitoren, Bispezifische Antikörper (BiTE) |
Klinisches Bild
Das klinische Bild ähnelt häufig einer Sepsis, ist jedoch wesentlich ausgeprägter und im Verlauf progredient. Charakteristisch ist die Symptomentrias:
- Prolongiertes Fieber
- Hepatosplenomegalie
- Bi- oder Panzytopenie
Weitere mögliche Krankheitszeichen umfassen neurologische Symptome (bis zum Koma), Lymphadenopathie, Hepatitis, Gerinnungsstörungen, Lungeninfiltrate und Multiorganversagen.
Diagnostik
Die Diagnose erfolgt primär anhand der pädiatrischen HLH-2004-Kriterien. Für die Diagnose müssen 5 von 8 Kriterien erfüllt sein:
| Kategorie | Kriterium | Grenzwert / Befund |
|---|---|---|
| Klinik | Fieber | Vorhanden |
| Klinik | Splenomegalie | Vorhanden |
| Blutbild | Zytopenie (≥2 Zellreihen) | Hb < 90 g/l, Thrombozyten < 100x10^9/l, Neutrophile < 1x10^9/l |
| Labor | Hypertriglyceridämie / Hypofibrinogenämie | Triglyceride ≥ 3 mmol/l und/oder Fibrinogen < 1,5 g/l |
| Labor | Ferritin | ≥ 500 µg/l (Werte >10.000 µg/l haben 96% Spezifität) |
| Labor | Löslicher CD25 (sIL-2R) | ≥ 2.400 U/ml |
| Funktion | NK-Zellaktivität | Erniedrigt oder nicht nachweisbar |
| Histologie | Hämophagozytose | Nachweis in Knochenmark, Liquor oder Lymphknoten |
Hinweis: Der Nachweis einer Hämophagozytose ist für die Diagnose nicht zwingend erforderlich, wenn bereits 5 andere Kriterien erfüllt sind. Ergänzend können der HScore (Online-Kalkulator) oder der Optimierte HLH-Index (OHI) für Erwachsene herangezogen werden.
Therapie
Ein frühestmöglicher Behandlungsbeginn ist der entscheidende Faktor für den Therapieerfolg.
Primäre (hereditäre) HLH
Ziel ist die Suppression der überschießenden Immunreaktion und der Ersatz des defekten Immunsystems.
- Induktionstherapie (HLH-1994-Protokoll): Hochdosiertes Dexamethason und intravenöses Etoposid.
- Erhaltungstherapie: Ciclosporin A.
- Kurativer Ansatz: Allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist zwingend erforderlich.
Sekundäre (erworbene) HLH
Die Therapie richtet sich primär nach der Grunderkrankung:
| Trigger | Therapieansatz | Bemerkung |
|---|---|---|
| Infektionen | Antiinfektiva + Immunmodulation (IVIG, Glukokortikoide) | Bei EBV-HLH: Rituximab (Viruslast-gesteuert). Ggf. adaptiertes Etoposid. |
| MAS-HLH (Autoimmun) | Hochdosiertes Methylprednisolon (1 g/d) | Bei Versagen: Ciclosporin A oder Anakinra (IL-1-Rezeptorantagonist). |
| Malignome | Therapie der Grunderkrankung + Glukokortikoide | Etoposid als Teil der Vorphasetherapie möglich. Prognose oft ungünstig. |
| Immuntherapie (CAR-T/BiTE) | Tocilizumab (8 mg/kg) +/- Kortikosteroide | Bei IEC-HS: Anakinra, ggf. Ruxolitinib. |
Salvagetherapie (Refraktäre HLH)
Bei unzureichendem Ansprechen stehen Off-Label-Optionen zur Verfügung:
- Ruxolitinib: JAK1/2-Inhibitor zur Zytokin-Blockade.
- Emapalumab: Monoklonaler IFN-γ-Antikörper (v.a. bei primärer HLH als Bridging zur SZT).
- Alemtuzumab: CD52-Antikörper zur T-Zell-Depletion.
- DEP-Schema: Liposomales Doxorubicin, Etoposid, Methylprednisolon.
💡Praxis-Tipp
Denken Sie bei unklarem Fieber, Zytopenie und extrem hohen Ferritinwerten (>10.000 µg/l) auf der Intensivstation immer an eine HLH. Warten Sie mit der Therapie nicht auf den histologischen Nachweis der Hämophagozytose, wenn die klinischen Kriterien bereits erfüllt sind.