Akute Graft-versus-Host-Erkrankung: Leitlinie (Onkopedia)
📋Auf einen Blick
- •Die aGvHD tritt bei 30-60 % der Patienten nach allogener Stammzelltransplantation auf und betrifft vor allem Darm, Haut und Leber.
- •Die Standardprophylaxe besteht aus einem Calcineurin-Inhibitor (Cyclosporin A oder Tacrolimus) kombiniert mit MTX oder MMF.
- •Ab einem Gesamtschweregrad II ist eine systemische Therapie mit Prednisolon (2 mg/kg/Tag) indiziert.
- •Bei steroidrefraktärer aGvHD ist Ruxolitinib (2 x 10 mg/Tag) die empfohlene Zweitlinientherapie.
- •Die Diagnose sollte nach Möglichkeit histologisch gesichert werden, um infektiöse oder toxische Differenzialdiagnosen auszuschließen.
Hintergrund
Die akute Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD) ist eine systemische, entzündliche Erkrankung, die bei 30-60 % der Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) auftritt. Sie trägt zu 15-30 % der Todesfälle bei. Die Pathogenese beruht auf Spender-T-Zellen, die das Gewebe des Empfängers als fremd erkennen und schädigen. Hauptmanifestationsorte sind Darm, Haut und Leber.
Risikofaktoren
Das Auftreten einer aGvHD wird durch folgende Faktoren begünstigt:
- HLA-Mismatch (Klasse I und II)
- Geschlechts-Mismatch (weibliche Spenderin für männlichen Empfänger)
- Weibliche Spenderin mit vorangegangener Schwangerschaft
- Stammzellquelle (Blutstammzellen > Knochenmark > Nabelschnurblut)
- Reduzierte immunsuppressive Prophylaxe
- Zunehmendes Alter von Empfänger und Spender
- Ganzkörperbestrahlung und Infektionen (Dysbiose des Mikrobioms)
Klinik und Diagnostik
Die Diagnose sollte nach Möglichkeit histologisch bestätigt werden, um Differenzialdiagnosen (z.B. Infektionen, Medikamententoxizität) auszuschließen.
- Darm-aGvHD: Profuse wässrige Diarrhoen, abdominelle Krämpfe. Bei Verdacht auf Befall des unteren GI-Traktes sollte in der Koloskopie das terminale Ileum untersucht werden.
- Haut-aGvHD: Makulopapulöses Exanthem, Erythrodermie, Juckreiz. Prädilektionsstellen: Dekolleté, Nacken, Unterarme, Gesicht.
- Leber-aGvHD: Ikterus durch Bilirubin-Anstieg. Eine Biopsie ist nur bei unklaren Fällen oder isolierter Leberwerterhöhung nötig.
Histologisches Grading der Darm-aGvHD
| Grad | Beschreibung |
|---|---|
| I | Einzelzellnekrosen und/oder Apoptosen des Kryptenepithels |
| II | Grad I mit Nekrose und Untergang vollständiger Einzelkrypten |
| III | Grad II mit Verlust zusammenhängender Krypten, fokale Mukosadefekte |
| IV | Diffuse mikroskopische Mukosadefekte bis zum vollständigen Epithelverlust |
Klassifikation
Die Einteilung erfolgt organbezogen in Stadien, aus denen sich der Gesamtschweregrad ableitet (nach Harris).
Organstadien (Auszug)
| Stadium | Haut | Darm (Diarrhoe) | Leber (Bilirubin) |
|---|---|---|---|
| 1 | Exanthem <25% der Körperoberfläche | 500-1000 ml/Tag | 2-3 mg/dl |
| 2 | Exanthem 25-50% | 1000-1500 ml/Tag | 3-6 mg/dl |
| 3 | Generalisiertes Exanthem | >1500 ml/Tag | 6-15 mg/dl |
| 4 | Blasenbildung und Desquamation | "Akuter Bauch", blutige Diarrhoe | >15 mg/dl |
Gesamtschweregrad (nach Harris)
| Grad | Charakteristika |
|---|---|
| I | Stadium 1-2 Haut (isoliert) |
| II | Stadium 3 Haut und/oder Stadium 1 Leber/Darm |
| III | Stadium 2-3 Leber und/oder Stadium 2-3 unterer GI-Trakt |
| IV | Stadium 4 Haut, Leber oder unterer GI-Trakt |
Prophylaxe
Ziel ist die Verhinderung der aGvHD. Die Intensität richtet sich nach individuellen Risikofaktoren.
- Standardprophylaxe: Calcineurin-Inhibitor (Cyclosporin A oder Tacrolimus) in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder Mycophenolatmofetil (MMF).
- Zusatztherapien:
- ATG (Antithymozytenglobulin): Bei unverwandten Spendern oder Familienspendern mit erhöhtem Risiko.
- Cyclophosphamid (PTCY): An Tag 3 und 4 nach Transplantation (zunehmend auch bei HLA-kompatiblen Spendern).
- Vedolizumab: Zur Reduktion der gastrointestinalen aGvHD.
Therapie der aGvHD
Ab einem Gesamtschweregrad II ist eine systemische immunsuppressive Therapie indiziert.
Erstlinientherapie
- Kortikosteroide: Prednisolon 2 mg/kg/Tag i.v. (Tag 1-4). Bei Ansprechen bis Tag +7 fortführen, dann langsame Reduktion (20 % alle 5 Tage).
- Ausnahme: Bei isolierter Haut-GvHD Grad 2 reicht Prednisolon 1 mg/kg/Tag i.v.
- Supportiv: Flüssigkeitssubstitution, parenterale Ernährung, antimykotische Prophylaxe (z.B. Posaconazol).
Zweitlinientherapie (Steroid-refraktäre aGvHD)
Ein Nicht-Ansprechen liegt vor bei Progression nach 3 Tagen, keiner Veränderung nach 7 Tagen oder keinem Abklingen nach 14 Tagen. Eine Dosiseskalation der Steroide auf >2 mg/kg wird nicht empfohlen.
| Therapie | Dosierung | Bemerkung |
|---|---|---|
| Ruxolitinib | 2 x 10 mg/Tag p.o. | Standard-Zweitlinie (Evidenzlevel Ib) |
| ECP | Initial 3x/Woche | Bei Kontraindikation gegen Ruxolitinib |
Drittlinientherapie
Bei Versagen der Zweitlinie existieren diverse Off-Label-Optionen, darunter Extrakorporale Photopherese (ECP), MMF, Basiliximab, Etanercept, Vedolizumab, Alpha1-Antitrypsin oder fäkale Mikrobiomtransplantation.
Prognose und Scores
Zur frühen Identifikation von Hochrisikopatienten, die voraussichtlich nicht auf Steroide ansprechen, kann der Minnesota GvHD Risiko-Score genutzt werden. Zudem helfen Biomarker (ST2, TNFR1, Reg3α) und der EASIX-Score bei der Einschätzung der Prognose und der transplantationsassoziierten Mortalität (NRM).
💡Praxis-Tipp
Dosieren Sie Steroide bei fehlendem Ansprechen (Progression nach 3 Tagen oder Stagnation nach 7 Tagen) nicht über 2 mg/kg KG hinaus auf. Leiten Sie stattdessen zügig eine Zweitlinientherapie mit Ruxolitinib ein und schleichen Sie das wirkungslose Steroid aus.