Teratogene Arzneimittel & siRNA: BfArM/PEI Bulletin
Hintergrund
Das Bulletin zur Arzneimittelsicherheit des BfArM und PEI (Ausgabe 4/2020) thematisiert aktuelle Aspekte der Arzneimittelüberwachung und Risikobewertung. Ein Schwerpunkt liegt auf der Verordnung teratogener Arzneimittel bei Frauen im gebärfähigen Alter in Deutschland.
Zudem wird die neuartige Wirkstoffklasse der small interfering RNA (siRNA) detailliert beleuchtet. Diese nukleinsäurebasierten Therapeutika ermöglichen die Behandlung von Zielstrukturen, die mit konventionellen niedermolekularen Wirkstoffen nicht erreicht werden können.
Empfehlungen
Das Bulletin formuliert zentrale Erkenntnisse zu teratogenen Medikamenten und neuartigen RNA-Therapeutika:
Überwachung teratogener Arzneimittel
Der Bericht wertet Daten der GePaRD-Datenbank zur Verordnung entwicklungstoxischer Medikamente aus. Es wird betont, dass Schwangerschaftsverhütungsprogramme essenziell sind, um die Exposition im ersten Trimester zu minimieren.
Folgende Beobachtungen werden hervorgehoben:
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Bei einigen Wirkstoffen (z. B. Fingolimod, Teriflunomid) zeigt sich ein kontinuierlicher Anstieg der Verordnungsprävalenz.
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Nur bei einem kleinen Teil der Anwenderinnen sind zum Zeitpunkt der Erstverordnung Abrechnungscodes für Verhütungsmethoden dokumentiert.
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Trotz etablierter Verhütungsprogramme kommt es weiterhin zu Schwangerschaften während der Einnahme teratogener Arzneimittel.
Teratogene Wirkstoffe im Fokus
Das Bulletin listet verschiedene teratogene Wirkstoffe auf, die im Rahmen von Risikominimierungsmaßnahmen streng überwacht werden.
| Wirkstoff | Zugelassene Indikation(en) |
|---|---|
| Acitretin | schwere Verhornungsstörungen der Haut |
| Isotretinoin | schwere Formen der Akne |
| Alitretinoin | schwere Formen des chronischen Handekzems |
| Mycophenolat | Prophylaxe der Abstoßung von Herz-, Leber- oder Nierentransplantaten |
| Leflunomid | rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis |
| Fingolimod, Teriflunomid | schubförmig-remittierende Multiple Sklerose |
| Valproat | Epilepsie, bipolare Störung |
| Methotrexat | u.a. rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, akute lymphatische Leukämie |
Wirkprinzipien von siRNA
Laut Bericht stellen siRNA-Moleküle eine neuartige therapeutische Option dar. Sie nutzen den zellulären RNA-Interferenz-Mechanismus, um den Abbau spezifischer, krankheitsrelevanter mRNA herbeizuführen.
Für die klinische Anwendung werden folgende Aspekte beschrieben:
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Die systemische Anwendung erfordert Transportsysteme (z. B. kationische Nanolipidpartikel), da unmodifizierte siRNA schnell abgebaut wird.
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Eine parenterale Verabreichung ist zwingend erforderlich, da die orale Bioverfügbarkeit sehr gering ist.
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Chemische Modifikationen sind notwendig, um die Stabilität zu erhöhen und Off-Target-Effekte zu reduzieren.
Modifikationen von siRNA
Um siRNA als Arzneimittel nutzbar zu machen, beschreibt der Bericht verschiedene notwendige chemische Anpassungen.
| Modifikation | Funktion der Modifikation |
|---|---|
| Phosphorothioat (PS) | Vermeidung der Degradation, Erhöhung der Plasmahalbwertzeit |
| 2'-OMe (Zucker-Modifikation) | Erhöhung der Stabilität, Verminderung der Immunogenität |
| GNA | Leitstrangselektion, Vermeidung von Hepatotoxizität |
| GalNAc | Anreicherung in der Zielzelle |
Kontraindikationen
Das Bulletin weist auf die Kontraindikation teratogener Arzneimittel während der Schwangerschaft hin.
Es wird betont, dass für diese Medikamente Schwangerschaftsverhütungsprogramme etabliert wurden. Eine Verordnung an Frauen im gebärfähigen Alter darf laut Bericht nur erfolgen, wenn eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird oder eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen ist.
💡Praxis-Tipp
Der Bericht hebt hervor, dass bei der Verordnung teratogener Arzneimittel an Frauen im gebärfähigen Alter zwingend auf eine sichere Kontrazeption geachtet werden muss. Es wird darauf hingewiesen, dass trotz bestehender Schwangerschaftsverhütungsprogramme in der Praxis weiterhin Schwangerschaften unter teratogener Medikation auftreten. Eine ausführliche Aufklärung und lückenlose Dokumentation der Verhütung wird daher als essenziell erachtet.
Häufig gestellte Fragen
Laut Bulletin gehören dazu unter anderem Valproat, Isotretinoin, Methotrexat, Fingolimod und Teriflunomid. Bei diesen teratogenen Wirkstoffen wird eine strikte Einhaltung der Verhütungsvorgaben gefordert.
Der Bericht beschreibt, dass siRNA an spezifische Boten-RNA (mRNA) bindet und deren Abbau einleitet. Dadurch wird die Translation und somit die Bildung krankheitsverursachender Proteine gezielt unterdrückt.
Es wird dargelegt, dass siRNA eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist und im Körper durch Nukleasen schnell abgebaut wird. Daher erfolgt die Applikation meist intravenös, subkutan oder intravitreal.
Das Bulletin erklärt, dass siRNA auch an nicht anvisierte mRNA-Sequenzen binden kann, wenn eine teilweise Übereinstimmung (in der Seed-Region) besteht. Dies kann zu unerwünschten Wirkungen führen und erfordert spezifische chemische Modifikationen der Wirkstoffe.
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Quelle: AkdÄ: Information zu Otriven® gegen Schnupfen 0,025 % (AkdÄ, 2022). Originaldokument ansehen
KI-generierte Zusammenfassung. Keine Diagnose- oder Therapieempfehlung. Die klinische Entscheidung trifft der behandelnde Arzt.