Crizotinib bei ROS1-NSCLC: Indikation und Dosierung
Hintergrund
Der IQWiG-Bericht A16-59 bewertet den Zusatznutzen von Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Die Bewertung basiert auf dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers aus dem Jahr 2016.
Crizotinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der für diese spezifische molekulare Subgruppe zugelassen wurde. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) definierte für die Bewertung drei unterschiedliche Fragestellungen, abhängig von der Vorbehandlung und dem Allgemeinzustand (ECOG-Status) der Patienten.
Als zweckmäßige Vergleichstherapien wurden je nach Patientengruppe platinbasierte Kombinationschemotherapien, Monotherapien (z. B. mit Gemcitabin oder Vinorelbin) oder Best Supportive Care (BSC) festgelegt.
Empfehlungen
Der IQWiG-Bericht kommt zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen von Crizotinib nicht belegt ist. Dies gilt für alle untersuchten Patientengruppen.
Fehlende direkte Vergleichsstudien
Laut Bewertung legte der pharmazeutische Unternehmer keine randomisierten kontrollierten Studien (RCT) vor, die Crizotinib direkt mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei ROS1-positivem NSCLC vergleichen. Die eingereichte Evidenz stützte sich stattdessen auf acht einarmige Studien.
Abgelehnte Übertragbarkeit von ALK-Daten
Der Hersteller versuchte, den Zusatznutzen durch die Übertragung von Studiendaten von Patienten mit ALK-positivem NSCLC abzuleiten. Das IQWiG lehnt dieses Vorgehen aus folgenden Gründen ab:
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Die Vergleichbarkeit der Patientencharakteristika zwischen ALK-positiven und ROS1-positiven Tumoren ist nicht ausreichend durch Daten belegt.
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Es gibt Signale, dass sich die Prognose unter Chemotherapie zwischen beiden Gruppen unterscheidet.
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Die vorgelegten einarmigen Studien weisen große Datenlücken auf.
Bewertung der Subgruppen
Aufgrund der unzureichenden Datenlage ergibt sich laut Bericht für keine der drei Fragestellungen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen:
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Nicht vorbehandelte Patienten: Zusatznutzen nicht belegt.
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Vorbehandelte Patienten (Chemotherapie-geeignet): Zusatznutzen nicht belegt.
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Vorbehandelte Patienten (BSC-Population): Zusatznutzen nicht belegt, da hierzu keine Daten eingereicht wurden.
Dosierung
Die Fachinformation und der Bericht nennen folgende Dosierungsrichtlinien für die Therapie:
| Wirkstoff | Dosierung | Einnahmehinweise |
|---|---|---|
| Crizotinib | 250 mg zweimal täglich (500 mg/Tag) | Kontinuierliche Einnahme, oral |
| Gemcitabin (Vergleichstherapie) | 1000 mg/m² Körperoberfläche | 3 Behandlungstage pro 28-tägigem Zyklus (Monotherapie) |
| Vinorelbin (Vergleichstherapie) | Abhängig von Körperoberfläche | Wöchentliche Gabe (Monotherapie) |
Es wird darauf hingewiesen, dass bei fehlender Verträglichkeit eine Dosisreduktion von Crizotinib auf 200 mg zweimal täglich oder 250 mg einmal täglich erforderlich werden kann.
Kontraindikationen
Der Bericht listet basierend auf dem Risikomanagementplan folgende wichtige identifizierte und potenzielle Risiken sowie Warnhinweise auf:
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Hepatotoxizität und interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
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QTc-Intervall-Verlängerung und Bradykardie
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Sehstörungen, Nierenzysten und Ödeme
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Leukopenie, Neuropathie, gastrointestinale Perforation und Herzinsuffizienz
Zudem wird vor Interaktionen gewarnt. Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Clarithromycin, Ritonavir) oder starken CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Rifampicin) sollte vermieden werden. Auch der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft ist laut Dokument zu vermeiden, da dies die Plasmakonzentration erhöhen kann.
💡Praxis-Tipp
Laut Bericht ist vor Beginn einer Therapie mit Crizotinib zwingend eine validierte Testung auf den ROS1-Status erforderlich, um falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse zu vermeiden. Zudem wird betont, dass die gleichzeitige Gabe von bradykardisierenden Substanzen oder QT-Zeit-verlängernden Antiarrhythmika aufgrund des Risikos kardialer Nebenwirkungen vermieden werden sollte.
Häufig gestellte Fragen
Die Leitlinie gibt eine empfohlene Dosierung von 250 mg Crizotinib zweimal täglich an. Die Einnahme erfolgt kontinuierlich und oral.
Der IQWiG-Bericht stellt fest, dass ein Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist. Dies liegt an fehlenden direkt vergleichenden Studien für diese spezifische Patientengruppe.
Das IQWiG lehnt eine direkte Übertragung der Studienergebnisse von ALK- auf ROS1-positive Tumoren ab. Der Bericht begründet dies mit einer unzureichenden Datenlage zur Vergleichbarkeit der Prognose unter Chemotherapie.
Laut G-BA besteht die Vergleichstherapie für Patienten mit gutem Allgemeinzustand aus Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum wie Pemetrexed. Bei einem ECOG-Status von 2 wird eine Monotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin herangezogen.
Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, CYP3A4-Induktoren sowie QT-Zeit-verlängernden Medikamenten zu vermeiden. Auch auf Grapefruitsaft sollte während der Therapie verzichtet werden.
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Quelle: IQWiG A16-59: Crizotinib (Lungenkarzinom) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (IQWiG, 2017). Originaldokument ansehen
KI-generierte Zusammenfassung. Keine Diagnose- oder Therapieempfehlung. Die klinische Entscheidung trifft der behandelnde Arzt.
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