Tolvaptan bei ADPKD: UKKA Leitlinien-Update (2024)

Hintergrund

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine fortschreitende Erkrankung, deren Management sich durch die Zulassung von Tolvaptan im Jahr 2015 maßgeblich verändert hat. Tolvaptan, ein Aquaretikum, das durch die Hemmung des Vasopressin-Typ-2-Rezeptors (V2R) wirkt, fördert die Wasserausscheidung ohne Elektrolytverlust. Präklinische Studien zeigten eine Hemmung der Zystenprogression in Tiermodellen der ADPKD.

Die pivotalen Studien TEMPO 3:4 und REPRISE belegten, dass Tolvaptan das Wachstum des gesamten Nierenvolumens (TKV) und den Rückgang der Nierenfunktion über einen Zeitraum von drei Jahren signifikant verlangsamt. Zudem wurde eine Reduktion von Nierenschmerzen und Harnwegsinfektionen festgestellt. Die UK Kidney Association (UKKA) hat ihre Leitlinien aktualisiert, um die evidenzbasierte und sichere Anwendung von Tolvaptan bei Erwachsenen mit ADPKD zu unterstützen, insbesondere hinsichtlich der Risikobewertung der Nierenerkrankungsprogression und der Patientenberechtigung.

Diagnose der ADPKD

Eine etablierte Diagnose der ADPKD ist Voraussetzung für die Berücksichtigung einer Tolvaptan-Therapie. Die Diagnose kann durch bildgebende Verfahren oder genetische Tests gestellt werden.

Bildgebende Diagnostik

Der Ultraschall (US) ist die am häufigsten verwendete Methode zum Screening von Personen mit ADPKD-Risiko. Bei mittelschwerer bis fortgeschrittener Erkrankung können multiple, bilaterale Nierenzysten nachgewiesen werden. Für Personen mit positiver Familienanamnese und PKD1- oder PKD2-Varianten sind die Pei-Ravine-Kriterien weit verbreitet:

Alter (Jahre)	Bildgebende Kriterien	PPV	Sensitivität
15-29	≥ 3 Zysten (gesamt)	100%	81,7%
30-39	≥ 3 Zysten (gesamt)	100%	95,5%
40-59	≥ 2 Zysten (jede Niere)	100%	90%
> 60	≥ 4 Zysten (jede Niere)	100%	100%

Magnetresonanztomographie (MRT) und kontrastmittelverstärkte Computertomographie (CT) bieten eine höhere Sensitivität für sehr kleine Zysten (<5 mm). Bei Personen über 16 Jahren mit einem Gesamtwert von ≥ 10 Zysten mittels beliebiger Bildgebung kann die Diagnose ADPKD gestellt werden, sofern andere zystische Nierenerkrankungen ausgeschlossen sind.

Genetische Tests

Der Nachweis einer monoallelischen pathogenen Variante in einem bekannten zystischen Nierenerkrankungsgen (meist PKD1, PKD2, IFT140) kann die Diagnose ADPKD bestätigen. Dies ist besonders nützlich bei atypischen Verläufen oder fehlender Familienanamnese (~30% der Fälle). Eine genetische Diagnose kann die Entscheidungsfindung bei der Familienplanung und Nierenspende unterstützen und Personen mit Varianten identifizieren, die mit einem höheren Risiko für das Fortschreiten der Krankheit verbunden sind.

Patientenauswahl und Eignung

Die Eignung für Tolvaptan basiert auf den Richtlinien von NICE (England & Wales) und SMC (Schottland).

Alter

Wir empfehlen, dass Patienten, die für Tolvaptan in Betracht gezogen werden, zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mindestens 18 Jahre alt sein sollten (Grad I A). In den Studien TEMPO 3:4 und REPRISE lag die Altersspanne zwischen 18 und 65 Jahren. Es gibt keine altersbedingten Einschränkungen für die Anwendung von Tolvaptan, jedoch sollten andere chronische Erkrankungen, die mit dem Alter fortschreiten, berücksichtigt werden.

Altersgruppe	Durchschnittliche eGFR (ml/min/1,73m²)
20-29	116
30-39	107
40-49	99
50-59	93
60-69	85
70 +	75

Chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien

Wir empfehlen, Tolvaptan bei Patienten mit den folgenden eGFR-Kriterien zu initiieren (Grad I B):

• England & Wales: CKD-Stadium 2-3 (30-89 ml/min/1,73m²)
• Schottland: CKD-Stadium 1-3 (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m²)

Die eGFR-Werte sollten durch zwei Bluttests im Abstand von mindestens 72 Stunden und ohne interkurrente Erkrankung bestätigt werden. Patienten im CKD-Stadium 1 (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m²) sind in England und Wales von der NICE-Empfehlung ausgeschlossen, sollten aber dennoch einer seriellen Risikobewertung unterzogen werden, da sie ein Risiko für eine schnelle Krankheitsprogression haben können.

Risiko der schnellen Krankheitsprogression

Wir empfehlen, dass ein Nachweis für eine schnelle Krankheitsprogression und die Eignung für Tolvaptan eine anhaltende Abnahme der eGFR von ≥ 3 ml/min/1,73m² pro Jahr (mindestens 5 Messungen über 4 Jahre) ist (Grad I C).

Wenn keine ausreichenden eGFR-Kriterien für eine schnelle Progression vorliegen, empfehlen wir, das Risiko einer Krankheitsprogression anhand von diagnostischen Bildgebungs- und/oder genetischen Tests zu beurteilen (Grad I B).

Risikobewertung mittels Bildgebung

• Nierenlänge (KL): Eine durchschnittliche Nierenlänge von ≥ 16,5 cm (nur ≤ 46 Jahre), gemessen mittels US oder MRT, gilt als Hinweis auf ein hohes Risiko für eine schnell fortschreitende Erkrankung.
• Gesamtes Nierenvolumen (TKV): Ein TKV von ≥ 750 ml (nur ≤ 50 Jahre), gemessen mittels MRT/CT, kann als Marker für die Krankheitslast und ein hohes Progressionsrisiko verwendet werden.
• Mayo Imaging Classification (MIC): Patienten mit ADPKD, die als Klasse 1C-E eingestuft werden, haben ein Risiko für eine schnelle Krankheitsprogression. Die MIC verwendet ein alters- und größenadjustiertes TKV, basierend auf MR/CT-Bildgebung, und ist ein validierter prognostischer Marker für Personen von 15 bis 80 Jahren mit „typischer“ ADPKD.

Risikobewertung mittels genetischer und klinischer Faktoren

Der PROPKD-Score integriert genetische, geschlechtsbezogene und klinische Informationen (Hypertonie oder symptomatische Zystenblutung/-infektion/-schmerz vor dem 35. Lebensjahr). Wir empfehlen, dass ein PROPKD-Score von ≥ 6 als Hinweis auf ein hohes Risiko für eine schnell fortschreitende Erkrankung gilt (Grad I B).

Variable	Punkte
Geschlecht
Weiblich	0
Männlich	1
Hypertonie < 35 Jahre
Nein	0
Ja	2
Erstes urologisches Ereignis < 35 Jahre*
Nein	0
Ja	2
Variantentyp
PKD2	0
PKD1 nicht-trunkierend	2
PKD1 trunkierend	4
*Ein urologisches Ereignis ist definiert durch Makrohämaturie, Zysteninfektion oder Flankenschmerzen im Zusammenhang mit Zysten.

• Score 0-3: Geringes Risiko (mittleres Alter für Nierenversagen: 70,6 Jahre)
• Score 4-6: Mittleres Risiko (mittleres Alter für Nierenversagen: 56,9 Jahre)
• Score 7-9: Hohes Risiko (mittleres Alter für Nierenversagen: 49 Jahre, >90% Wahrscheinlichkeit für Nierenversagen vor dem 60. Lebensjahr)

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Wir empfehlen, dass Personen mit ADPKD vor der Initiierung von Tolvaptan auf potenzielle Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen untersucht werden sollten (Grad I A).

Herstellerempfehlungen

Kontraindikationen:

• Erhöhte Leberenzyme
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder seine Bestandteile
• Volumenmangel
• Unkorrigierte Hypernatriämie (> 145 mmol/L)
• Unfähigkeit, Durst wahrzunehmen oder darauf zu reagieren
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Anurie

Vorsichtsmaßnahmen:

• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C)
• Zirrhose
• Eingeschränkter Zugang zu Wasser
• Dehydration
• Partielle Obstruktion des Harnabflusses
• Flüssigkeits- und Elektrolytungleichgewicht
• Serumnatrium-Anomalien
• Anaphylaxie
• Laktose- und Galaktoseintoleranz
• Diabetes mellitus
• Erhöhte Harnsäurekonzentration
• Anwendung von Medikamenten, die mit Tolvaptan interagieren

Schwangerschaft und Stillzeit

Wir empfehlen dringend, Tolvaptan bei schwangeren oder stillenden Personen nicht anzuwenden (Grad I C). Tolvaptan zeigte in Tiermodellen teratogene Wirkungen. Personen, die schwanger werden könnten, sollten über das potenzielle teratogene Risiko aufgeklärt und zur Anwendung von Verhütungsmitteln ermutigt werden. Eine Kontrazeption sollte mindestens vier Wochen vor Beginn und vier Wochen nach Absetzen von Tolvaptan angewendet werden.

Initiation, Dosierung und Arzneimittelwechselwirkungen

Tolvaptan-Dosierung

Wir schlagen vor, eine Anfangsdosis von Tolvaptan von 45 mg morgens und 15 mg 6-8 Stunden nach der ersten Dosis zu verwenden (Grad II C). Die Dosen sollten nach Präferenz des medizinischen Fachpersonals hochtitriert werden, wobei einige Zentren die Dosen in 28-Tage-Intervallen erhöhen. Wir schlagen vor, auf eine maximale Tagesdosis von 120 mg (90 mg/30 mg) bei allen Patienten zu titrieren, es sei denn, dies wird nicht vertragen oder ist kontraindiziert (Grad II C).

Die Einnahme der zweiten Dosis sollte so früh wie möglich erfolgen, um nächtliche Symptome zu reduzieren, idealerweise vor 17 Uhr. Eine pragmatische Herangehensweise an die Empfehlung, die morgendliche Dosis 30 Minuten vor dem Essen einzunehmen, wird empfohlen, sofern es sich nicht um eine sehr fettreiche Mahlzeit handelt.

Arzneimittelwechselwirkungen

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Tolvaptan zusammen mit Medikamenten verschrieben wird, die die Wirkung von CYP3A4 beeinflussen (Grad II B). Eine Dosisanpassung von Tolvaptan sollte bei gleichzeitiger Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren in Betracht gezogen werden, jedoch nicht bei CYP3A4-Induktoren.

Starke CYP3A4-Inhibitoren	Moderate CYP3A4-Inhibitoren	Gesamte Tagesdosis
30 mg (ggf. Reduktion auf 15 mg)	60 mg	120 mg
30 mg (ggf. Reduktion auf 15 mg)	45 mg	90 mg
15 mg	30 mg	60 mg

Weitere Wechselwirkungen:

• Erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACEi/ARBs.
• Tolvaptan erhöht die Exposition gegenüber anderen Medikamenten: Digoxin, Dabigatran, Sulfasalazin, Metformin.
• Reduzierte Wirkung von Vasopressin-Analoga: Desmopressin.

Überwachung während der Tolvaptan-Therapie

Überwachung des Ansprechens und der therapeutischen Wirksamkeit

Wir empfehlen keine spezifische Überwachung des Ansprechens oder der Wirksamkeit von Tolvaptan auf individueller Ebene (Grad I B). Es gibt derzeit keine validierten Marker, die den Effekt von Tolvaptan auf eGFR oder TKV vorhersagen.

Überwachung der Nierenfunktion

Wir empfehlen, die Nierenfunktion monatlich im Einklang mit der Leberfunktionsüberwachung zu messen (Grad I B). Ein anfänglicher Rückgang der eGFR von 3-9% kann erwartet werden, ist aber nach Absetzen reversibel.

Wir empfehlen, dass der Zeitpunkt der Entscheidung, Tolvaptan bei Annäherung an Nierenversagen abzusetzen, zwischen dem Patienten und dem behandelnden Arzt getroffen werden sollte (Grad I B). Nach Beginn einer Nierenersatztherapie empfehlen wir, Tolvaptan abzusetzen (Grad I B).

Überwachung der Leberfunktion

Wir empfehlen, die Leberfunktion monatlich während der ersten 18 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu messen (Grad I A). Dies basiert auf der Erkenntnis, dass fast alle Fälle von behandlungsbedingten Leberanomalien innerhalb der ersten 18 Monate auftraten.

Management von Nebenwirkungen

Überblick

Wir empfehlen, Nebenwirkungen mit den Patienten zu besprechen und schriftliche Patienteninformationen vor Beginn der Tolvaptan-Therapie bereitzustellen (Grad I B). Wir empfehlen, Tolvaptan während akuter Erkrankungen aufgrund des erhöhten Dehydrationsrisikos zurückzuhalten. Dies kann als „Krankheitstags-Anleitung“ beschrieben werden, ähnlich wie bei ACEi/ARBs (Grad I B).

Häufige Nebenwirkungen umfassen aquaretische Effekte (Polyurie, Nykturie, Polydipsie, Durst), Müdigkeit und Schwindel.

Aquaretische Nebenwirkungen

Wir empfehlen, Patienten sorgfältig zu beraten und praktische Vorschläge zur Minimierung aquaretischer Nebenwirkungen zu unterbreiten, insbesondere durch die Reduzierung der Natriumzufuhr in der Nahrung und deren Management im Alltag (Grad I C). Dies ist besonders wichtig für Patienten mit ADPKD im Frühstadium.

Maßnahmen zur besseren Handhabung:

• Zeitabhängige Abschwächung: Anpassung an die aquaretische Reaktion, z.B. Beginn am Wochenende.
• Ernährungsänderungen: Moderate Reduktion von Salz und Proteinen. Patienten sollten weniger als 5 Gramm Natrium pro Tag anstreben. Moderate Koffeinzufuhr, besonders am Abend, kann die Nykturie beeinflussen.
• Pharmakologisch: Thiazid-Diuretika könnten potenziell die Verträglichkeit verbessern, es gibt jedoch derzeit keine ausreichende Evidenz für eine Empfehlung.

Wasseraufnahme

Wir schlagen vor, vor der Initiierung eine klinische Beurteilung durchzuführen, um Risikofaktoren für Dehydration, Flüssigkeitsretention und/oder Verdünnungshyponatriämie zu identifizieren (Grad II B).

Wir schlagen vor, dass Personen mit ADPKD, normalem Durst und einer eGFR > 30 ml/min/1,73m² über den erhöhten Flüssigkeitsbedarf im Laufe des Tages informiert werden und regelmäßigen Zugang zu Flüssigkeiten sicherstellen sollten (Grad II B).

Wir schlagen vor, dass Personen mit ADPKD und einer eGFR < 30 ml/min/1,73m² oder solche mit einer klinischen Kontraindikation für eine hohe Flüssigkeitszufuhr nach Durst trinken und/oder individuelle klinische Ratschläge befolgen sollten (Grad II B).

Arzneimittelinduzierte Leberverletzung (DILI)

Wir empfehlen, dass nach Beginn der Tolvaptan-Therapie Patienten über das potenzielle Risiko einer Leberverletzung informiert und ermutigt werden sollten, Symptome selbst zu melden (Grad I A).

Wir empfehlen, Tolvaptan bei Verdacht auf arzneimittelinduzierte Leberverletzung zurückzuhalten, um Zeit zum Ausschluss anderer Ursachen zu geben. Die Leberenzymspiegel sollten überwacht werden, bis sie sich normalisieren oder auf den Ausgangswert zurückkehren (Grad I A).

Schwellenwerte zur Definition von DILI (angepasstes Hy's Law):

Kriterium	Wert
ALT	> 3x obere Normgrenze
Bilirubin	> 2x obere Normgrenze
Andere Ursache	Keine andere Ursache für hepatozelluläre Schädigung gefunden

Ein Algorithmus zur Verdachtsdiagnose und zum Management von DILI wird bereitgestellt, der die sofortige Unterbrechung von Tolvaptan, den Ausschluss anderer Ursachen und die Überwachung der Leberenzyme umfasst.

Andere Nebenwirkungen

• Gicht: Erhöhte Uratspiegel können auftreten, sind aber selten klinisch signifikant. Bei rezidivierender Gicht sollten diätetische Änderungen und Allopurinol in Betracht gezogen werden.
• Hautkrebs: Im TEMPO 3:4-Studie wurde eine höhere Inzidenz von Hautkrebs (vorwiegend Basalzellkarzinom) berichtet, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt.
• Glaukom: Ein unerwartetes Signal für Glaukom wurde im TEMPO 3:4-Studie beobachtet, aber eine klare oder konsistente Musterzuordnung zu Tolvaptan wurde nicht identifiziert.

Patientenperspektive

Wir schlagen vor, dass bei der Betrachtung von Tolvaptan folgende Faktoren aus Patientensicht berücksichtigt werden sollten (Grad II C):

• Auswirkungen auf den Lebensstil
• Beruf
• Familienplanung
• Arzttermine

Eine gemeinsame Entscheidungsfindung zwischen Ärzten, Patienten und Betreuern ist entscheidend. Die Beratung sollte die Vorteile (Verlangsamung des Nierenfunktionsverlusts, verzögerter Beginn der Nierenersatztherapie, Einfluss auf Nierenschmerzen und Infektionen) und die Bewältigung potenzieller Nebenwirkungen umfassen.

Praktische Ratschläge zur Bewältigung von Nebenwirkungen:

• Initiierung: Start am Wochenende, um sich an die aquaretische Reaktion zu gewöhnen.
• Dosierungszeiten: Morgendliche Dosis so früh wie möglich, zweite Dosis 6-8 Stunden später und nicht nach 17 Uhr.
• Flüssigkeitszufuhr: Viel Wasser trinken, zucker- und fettreiche Getränke meiden, kalte Getränke bevorzugen. Flüssigkeitszufuhr an Urinausscheidung anpassen (durchschnittlich 6-8 L/Tag).
• Ernährung: Salzreiche Lebensmittel meiden, Hauptmahlzeit mittags, leichtes Abendessen.
• Schlafmuster: Wasser am Bett bereithalten, frühes Zubettgehen, Licht und Bildschirme nachts meiden.
• Externe Aktivitäten/Reisen: Ärztliches Schreiben für Wasserzugang und Toilettenpausen mitführen. Bei langen Reisen Dosis aussetzen.
• Medizinische Versorgung: Kontaktwege zum Nierenzentrum außerhalb der Sprechstundenzeiten, Medikamentenliste, Vorsicht bei pflanzlichen Mitteln. Vor Operationen 3-4 Tage absetzen.
• Beruf/Finanzen: Unterstützung bei Arbeitsplatzanpassungen (Zugang zu Wasser/Toiletten, flexible Arbeitszeiten).

Zusätzliche Empfehlungen

Basierend auf den Perspektiven der Arbeitsgruppenmitglieder schlagen wir vor (Grad II C):

• Erstbeurteilung und Nachsorge in einer spezialisierten Genetik-/ADPKD-/Tolvaptan-Klinik.
• Ein multidisziplinäres Team sollte beteiligt sein.
• Ein etablierter Kommunikationsweg für Patienten mit ADPKD unter Tolvaptan außerhalb der Klinikzeiten.
• Ein dreidimensionaler Scan (MRT oder CT) sollte Teil der Erstbeurteilung sein, um ein zuverlässiges TKV zu erhalten.
• Allen Personen mit ADPKD sollte eine genetische Testung angeboten werden, sofern verfügbar und angemessen.
• Die Registrierung und Überwachung von Personen mit ADPKD über das UKKA RaDaR-Register wird gefördert.

Praxis-Tipp

Informieren Sie Patienten umfassend über die aquaretischen Nebenwirkungen von Tolvaptan und geben Sie praktische Ratschläge zur Flüssigkeitszufuhr und zur Reduzierung der Natriumaufnahme, um die Verträglichkeit im Alltag zu verbessern.

Häufig gestellte Fragen

Was ist Tolvaptan und wie wirkt es bei ADPKD?

Tolvaptan ist ein V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonist, der die Wasserausscheidung fördert und so das Wachstum von Nierenzysten sowie den Rückgang der Nierenfunktion bei ADPKD verlangsamt.

Welche Patienten sind für eine Tolvaptan-Therapie geeignet?

Geeignet sind Erwachsene mit einer gesicherten ADPKD-Diagnose, einem bestimmten CKD-Stadium (z.B. 2-3 in England/Wales) und dem Nachweis einer schnell fortschreitenden Erkrankung oder eines hohen Progressionsrisikos.

Wie wird das Risiko einer schnellen Krankheitsprogression bei ADPKD beurteilt?

Dies kann durch einen anhaltenden eGFR-Abfall von ≥ 3 ml/min/1,73m² pro Jahr, bildgebende Verfahren (Nierenlänge, TKV, Mayo Imaging Class) oder den PROPKD-Score (≥ 6 Punkte) erfolgen.

Welche sind die häufigsten Nebenwirkungen von Tolvaptan?

Die häufigsten Nebenwirkungen sind aquaretischer Natur, wie Polyurie (erhöhte Urinausscheidung), Nykturie (nächtliches Wasserlassen), Polydipsie (starker Durst) und Mundtrockenheit.

Wie oft müssen die Leberwerte unter Tolvaptan kontrolliert werden?

Die Leberfunktion sollte während der ersten 18 Behandlungsmonate monatlich und danach vierteljährlich überwacht werden.

Kann Tolvaptan während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden?

Nein, Tolvaptan ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das teratogene Risiko aufgeklärt werden und eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.