Anämie bei CKD: UKKA Leitlinie (September 2024)

Hintergrund

Die Anämie ist eine häufige Komplikation der chronischen Nierenerkrankung (CKD), die sowohl nicht-dialysepflichtige CKD (NDD-CKD) als auch dialysepflichtige CKD (DD-CKD), Peritonealdialyse (PD), Hämodialyse (HD) und Nierentransplantatempfänger (KTR) betrifft. Eisenmangel und Erythropoietin-Mangel sind die häufigsten Ursachen der Anämie bei CKD-Patienten, insbesondere bei jenen, die eine Nierenersatztherapie (KRT/Dialyse) benötigen. Die UK Kidney Association (UKKA) unterstützt die NICE-Leitlinie zum Anämiemanagement bei CKD von 2021 und legt mit dieser aktualisierten Leitlinie von 2024 neue Empfehlungen vor. Die Empfehlungen wurden nach dem modifizierten GRADE-System bewertet, das sowohl die Stärke der Empfehlung (stark: Grad 1, schwach: Grad 2) als auch die Qualität der Evidenz (hoch: A, moderat: B, niedrig: C, sehr niedrig: D) angibt.

Diese Leitlinie bietet aktualisierte Empfehlungen zum Management der Anämie bei Erwachsenen, Kindern (0-13 Jahre) und Jugendlichen (14-17 Jahre) mit CKD. Sie berücksichtigt neue Erkenntnisse aus randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Eisenanwendung, zum Eisenmangel ohne Anämie, zum Anämiemanagement bei Transplantationspatienten sowie zur Anwendung neuer Hypoxie-induzierbarer Faktor-Prolylhydroxylase-Inhibitoren (HIF-PHI).

Diagnostik der Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (CKD)

Screening auf Anämie

Es wird vorgeschlagen, Hämoglobin (Hb)-Werte routinemäßig zur Anämie-Vorsorge zu messen:

• Mindestens jährlich bei Personen mit CKD G3 (2B)
• Mindestens zweimal jährlich bei Personen mit CKD G4-5, die keine Nierenersatztherapie erhalten (2B)

Untersuchung bei Anämie

Es wird empfohlen, alle Personen mit Anämie im Zusammenhang mit CKD auf Ursache und mögliche Behandlung zu untersuchen, unabhängig vom Grad der Nierenerkrankung oder der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, wenn:

• Ihre Hämoglobin (Hb)-Werte unter 110 g/L liegen (unter 105 g/L, wenn jünger als 2 Jahre), oder sie Symptome entwickeln, die der Anämie zugeschrieben werden können. Dies soll die korrekte Diagnose und das Management der Anämie sicherstellen. (1A)

Nierenfunktion als Ursache der Anämie

Es wird vorgeschlagen, CKD als mögliche Ursache einer Anämie in Betracht zu ziehen, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <60 ml/min/1.73m² beträgt. Es ist wahrscheinlicher die Ursache, wenn die GFR <30 ml/min/1.73m² (<45 ml/min/1.73m² bei Personen mit Diabetes) ist und keine andere Ursache, z.B. Blutverlust, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, identifiziert wird. (2B)

Erythropoietin-Messung

Es wird empfohlen, die Messung der Erythropoietin-Spiegel NICHT routinemäßig zur Diagnose oder zum Management der Anämie bei Personen mit CKD in Betracht zu ziehen. (1A)

Basisuntersuchungen

Es wird empfohlen, eine anfängliche klinische und labortechnische Bewertung der Anämie vor Beginn der Behandlung bei Personen mit CKD durchzuführen. (1A)

Die Laborbewertung sollte folgende Tests umfassen (1B):

Testkategorie	Spezifische Tests
Großes Blutbild	Hämoglobinkonzentration (Hb), Mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH), Mittleres korpuskuläres Volumen (MCV), Mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC), Leukozytenzahl und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl
Knochenmark-Ansprechbarkeit	Absolute Retikulozytenzahl (falls indiziert)
Eisenstatus	Prozentsatz hypochromer Erythrozyten (% HRC) (nur bei Probenverarbeitung innerhalb von 6 Stunden) ODER Retikulozyten-Hb-Gehalt (CHr) oder äquivalente Tests (z.B. RET-He) ODER Kombination aus Transferrinsättigung (TSAT) und Serumferritin (falls oben genannte Tests nicht verfügbar oder bei Thalassämie/Thalassämie-Merkmal), Serumferritin
Entzündung	Plasma-/Serum-C-reaktives Protein (CRP)

Basierend auf der Erstbeurteilung wird empfohlen, in ausgewählten Fällen folgende Tests zur Diagnose der Anämieursache durchzuführen (1B):

• Serum-B12- und Serum-Folat-Konzentrationen
• Tests auf Hämolyse (Plasma-/Serumspiegel von Haptoglobin, Laktatdehydrogenase, Bilirubin, Coombs-Test)
• Plasma-/Serum- und/oder Urinproteinelektrophorese
• Hb-Elektrophorese
• Freie Leichtketten und Knochenmarkuntersuchung

Eisenmangeltherapie

Eisenrepletion

Es wird empfohlen, dass Personen eisenreich sein sollten, um den Ziel-Hb-Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten, unabhängig davon, ob sie ESA oder HIF-PHI erhalten oder nicht. (1B)

Die Eisenrepletion wird üblicherweise wie folgt definiert:

Patientengruppe	Eisenrepletion definiert als
NDD-CKD oder PD	%HRC <6% / CHr oder RET-He >31 pg / Ferritin >100 mcg/L UND TSAT >20% (2B)
HD	Ferritin >200 mcg/L (2B)
Kinder (Dialyse & NDD-CKD ohne ESA/HIF-PHI)	Ferritin >100 mcg/L (nicht graduiert)

Eisen sollte in Betracht gezogen werden, wenn Ferritin <500 mcg/L und/oder TSAT <30% beträgt.

Eisenstatus vor ESA-/HIF-PHI-Therapie

Es wird empfohlen, dass Personen unter ESA- oder HIF-PHI-Therapie vor und während der Therapie eisenreich bleiben sollten, entweder mit oralem Eisen oder intravenösem Eisen. (1B)

Es wird empfohlen, dass eine ESA- oder HIF-PHI-Therapie NICHT bei absolutem Eisenmangel (Ferritin <100 mcg/L bei NDD-CKD und <200 mcg/L bei DD-CKD) oder funktionellem Eisenmangel (TSAT <20% bei normalen oder erhöhten Ferritinspiegeln) eingeleitet werden sollte, bis dieser korrigiert ist und die Anämie fortbesteht. Eisenergänzungen sollten vor oder bei Beginn der ESA- oder HIF-PHI-Therapie gegeben werden. (1B)

Funktioneller Eisenmangel (FID) wird als TSAT <20% und ein normales oder erhöhtes Ferritin bei Personen mit NDD-CKD oder unter PD und in jenen, die HD erhalten, definiert. Normale oder hohe Serumferritinwerte schließen einen Eisenmangel nicht aus, da sie auf andere Ursachen wie Infektionen oder Entzündungen zurückzuführen sein können. (2B)

Verabreichungsweg von Eisen

• Für Personen mit CKD, die keine HD benötigen, oder Personen, die derzeit PD erhalten und für eine ESA-Therapie in Betracht gezogen werden, sollte intravenöses Eisen in Betracht gezogen werden, um den ESA-Dosisbedarf zu reduzieren. (2B)
• Für Personen mit NDD-CKD oder unter PD (d.h. die keine HD benötigen) hängt die Wahl zwischen oralem und parenteralem Eisen von einer gemeinsamen Entscheidung ab und sollte den Einfluss der Schwere des Eisenmangels, des vorherigen Ansprechens und der Nebenwirkungen, der Verfügbarkeit des venösen Zugangs und der Notwendigkeit, eine ESA- oder HIF-PHI-Therapie einzuleiten, berücksichtigen. (2A)
• Die meisten Personen, die eine Hämodialyse erhalten, benötigen intravenöses Eisen. (1A)
• Bei der Verabreichung von intravenösem Eisen an Personen, die keine In-Center-HD erhalten, sollte hochdosiertes, niedrigfrequentes (HiD/LF) intravenöses Eisen als Behandlung der Wahl für Erwachsene und Jugendliche in Betracht gezogen werden, um eine Eisenrepletion zu erreichen, unter Berücksichtigung aller folgenden Punkte: Verfügbarkeit des venösen Zugangs, Präferenzen der Person mit Anämie bei CKD oder gegebenenfalls ihrer Familie oder Betreuer, Pflege- und Verwaltungskosten, Kosten der lokalen Arzneimittelversorgung, Bereitstellung von Reanimationsmöglichkeiten. (2B)

Obergrenzen für die Eisentherapie

• Für Personen, die keine HD erhalten, wird empfohlen, dass der Serumferritinwert bei Eisenbehandlung 600 mcg/L nicht überschreiten sollte. Um dies zu erreichen, sollte das Eisenmanagement überprüft werden, wenn Ferritin >500 mcg/L beträgt, wobei ein Wert von >800 mcg/L eine Eisenintoxikation widerspiegeln kann. (1B)
• Für Personen, die HD erhalten, wird empfohlen, proaktiv hochdosiertes intravenöses Eisen zu verabreichen, initial 600 mg in geteilten Dosen im ersten Monat und dann 400 mg monatlich (oder Äquivalent), es sei denn, Ferritin >700 mcg/L oder TSAT >40%. (1A)

Eisenmangel ohne Anämie

• Für Personen mit CKD mit Eisenmangel ohne Anämie und begleitender Herzinsuffizienz wird die Verabreichung von intravenösem Eisen empfohlen, um das Wohlbefinden, die körperliche Funktion zu verbessern und Herzinsuffizienz-bedingte Krankenhausaufenthalte zu reduzieren. (1A)
• Für Personen mit CKD mit Eisenmangel, aber ohne Anämie und ohne begleitende Herzinsuffizienz, wird ein Versuch mit oralem oder intravenösem Eisen zur Verbesserung klinischer Symptome wie unruhige Beine vorgeschlagen. (2B)

Sicherheit der intravenösen Eisentherapie

• Es wird empfohlen, dass bei jeder Verabreichung von intravenösem Eisen Reanimationsmedikamente und geschultes Personal zur Beurteilung und Reanimation im Falle einer Anaphylaxie anwesend sein sollten. (1A)
• Es wird empfohlen, eine parenterale Eisentherapie bei Personen mit aktiver Infektion zu vermeiden. (1C)
• Es wird vorgeschlagen, eine Eisentherapie bei folgenden Erkrankungen zu vermeiden: Hepatitis-C-Virus-Infektion (positiver PCR-Test), Hämochromatose. (nicht graduiert)
• Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von parenteralem Eisen bei Personen mit: chronischer Lebererkrankung, Heterozygotie für eines der Hämochromatose-Gene (C282Y, H63D und S65C). (nicht graduiert)

Überwachung der Eisentherapie

Es wird empfohlen, den Eisenstatus (alle 1-3 Monate) bei Personen, die intravenöses Eisen erhalten, regelmäßig zu überwachen, um Toxizität (definiert als Serumferritin >800 mcg/L oder TSAT >40%) zu vermeiden. (1B) Ein Serumferritin, das konsistent >800 mcg/L beträgt und keine Anzeichen einer Entzündung (normales CRP) aufweist, deutet auf eine Eisenüberladung oder potenzielle Toxizität hin. (1B)

Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Agenten (ESA)

Vorbereitung und Indikation

Es wird empfohlen, dass alle korrigierbaren Ursachen der Anämie ausgeschlossen werden sollten, bevor eine Behandlung mit ESAs in Betracht gezogen wird. (1B)

Es wird empfohlen, dass eine ESA-Therapie Personen mit Anämie bei CKD angeboten werden sollte, in Verbindung mit einer gemeinsamen Entscheidung über die Vorteile und Risiken, die wahrscheinlich in Bezug auf Lebensqualität und körperliche Funktion profitieren und Bluttransfusionen vermeiden können; insbesondere bei Personen, die für eine Transplantation geeignet sind. (1B)

Ziel-Hämoglobinbereich

Es wird empfohlen, dass Personen mit NDD-CKD oder Dialysepatienten, die eine ESA-Therapie erhalten, einen Hb-Wert zwischen den folgenden Bereichen erreichen sollten:

Patientengruppe	Ziel-Hb-Bereich unter ESA-Therapie
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren	100 und 120 g/L (1B)
Kinder unter 2 Jahren	95 und 115 g/L (2B)

Dieser Hb-Zielbereich gilt ausschließlich für Personen mit CKD, die ESAs erhalten, und ist nicht für die Behandlung von Eisenmangel bei Personen gedacht, die nur eine Eisentherapie ohne ESAs erhalten. (2B)

Dosisanpassungen und Überwachung

• Es wird empfohlen, Dosisanpassungen von ESA in Betracht zu ziehen, wenn der Hb-Wert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren <105 oder >115 g/L beträgt. (1A)
• Die Hb-Konzentration sollte in der Korrekturphase oder nach einer Dosisanpassung alle 2-4 Wochen und bei stabilen Personen in der Erhaltungsphase der ESA-Behandlung alle 1-3 Monate überwacht werden. Eine häufigere Überwachung hängt von den klinischen Umständen ab. (2B)

ESA-Resistenz und PRCA

Es wird empfohlen, dass eine unzureichende Reaktion ('Resistenz') auf die ESA-Therapie als das Nichterreichen des Ziel-Hb-Bereichs trotz einer SC-Epoetin-Dosis >300 IU/kg/Woche (450 IU/kg/Woche IV-Epoetin) oder einer Darbepoetin-Dosis >1,5 mcg/kg/Woche oder einer äquivalenten Dosis von Methoxy-Ethylenglykol-Epoetin beta nach Untersuchung und Behandlung anderer Ursachen definiert wird. (1A)

Eine Diagnose von ESA-induzierter reiner Erythrozytenaplasie (PRCA) sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine Person, die eine Langzeit-ESA-Therapie (>8 Wochen) erhält, alle folgenden Kriterien entwickelt (1A):

• Ein plötzlicher Abfall der Hb-Konzentration von 5 bis 10 g/L pro Woche oder ein Transfusionsbedarf von etwa 1 bis 2 pro Woche.
• Normale Thrombozyten- und Leukozytenzahlen.
• Absolute Retikulozytenzahl unter 10.000/μl.
• Hoher Serumferritinspiegel.

Es wird empfohlen, dass die gesamte ESA-Therapie bei Personen, die eine ESA-induzierte PRCA entwickeln, beendet wird. (1A)

Hypertonie unter ESA-Therapie

Es wird empfohlen, den Blutdruck bei allen Personen, die ESAs erhalten, zu überwachen und, falls vorhanden, Hypertonie durch Volumenentzug und/oder Antihypertensiva zu behandeln. (1A)

Therapie mit Hypoxie-induzierbaren Faktor-Prolylhydroxylase-Inhibitoren (HIF-PHI)

Indikation und Auswahl

Es wird empfohlen, die Behandlung mit HIF-PHI-Agenten nach Eisenrepletion Personen mit symptomatischer Anämie (Hb <105 g/L) bei CKD (Stadien 3-5 (eGFR <60 ml/min/1.73m²)) anzubieten, die zu Beginn der Therapie keine Dialyse erhalten und die voraussichtlich in Bezug auf Lebensqualität und körperliche Funktion profitieren und Bluttransfusionen vermeiden können; insbesondere bei Personen, die für eine Transplantation geeignet sind. (1B)

• Bei DD-CKD und symptomatischer Anämie (Hb <105 g/L) sollte nach Eisenrepletion eine Behandlung mit HIF-PHI-Agenten in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten voraussichtlich in Bezug auf Lebensqualität und körperliche Funktion profitieren und Bluttransfusionen vermeiden können; insbesondere bei Personen, die für eine Transplantation geeignet sind. (2B)
• Bei Personen, die ESA-intolerant sind, sollte nach Eisenrepletion eine Behandlung mit HIF-PHI-Agenten in Betracht gezogen werden. (2C)

Bei der Entscheidung zwischen ESA- und HIF-PHI-Therapie für Personen mit NDD-CKD oder DD-CKD sollten die Präferenz der Person mit Anämie bei CKD oder gegebenenfalls ihrer Familie oder Betreuer, die Kosten der lokalen Arzneimittelversorgung, Pflege- und Verwaltungskosten sowie frühere Behandlungen mit ESA oder HIF-PHI berücksichtigt werden. (2B)

Ziel-Hämoglobinbereich und Dosierung

Es wird vorgeschlagen, dass Personen über 18 Jahren mit NDD-CKD unter HIF-PHI-Therapie einen Hb-Wert zwischen 100 und 120 g/L erreichen sollten, ähnlich der ESA-Therapie. (2B) Für DD-CKD-Patienten über 18 Jahren unter HIF-PHI-Therapie wird ebenfalls ein Hb-Wert zwischen 100 und 120 g/L vorgeschlagen, ähnlich der ESA-Therapie, dies kann jedoch von der Wahl des HIF-PHI abhängen, bei dem ein Hb von 100-110 g/L empfohlen wird. (2B)

Es wird empfohlen, dass die initiale HIF-PHI-Dosis auf dem Gewicht des Patienten, dem Hb-Wert und der beobachteten Anstiegsrate des Hb-Wertes sowie den klinischen Umständen basieren sollte. Die geeignete Dosis sollte den Empfehlungen der Fachinformation folgen, bis weitere Daten verfügbar sind. (1B)

Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen

• Es wird empfohlen, HIF-PHI bei Personen mit aktiver Malignität zu vermeiden oder vorsichtig anzuwenden. (1B)
• Es wird empfohlen, HIF-PHI bei Personen mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) zu vermeiden oder vorsichtig anzuwenden, bis weitere Daten vorliegen. (1D)
• Es wird empfohlen, HIF-PHI bei Personen mit Anamnese von Krampfanfällen zu vermeiden oder vorsichtig anzuwenden. (1B)
• Es wird empfohlen, Vorsicht bei der Anwendung von HIF-PHI bei Personen mit unkontrollierter Hypertonie walten zu lassen. (1B)
• Es wird empfohlen, Vorsicht bei der Anwendung von HIF-PHI-Therapie bei Personen mit Retinopathie walten zu lassen. (1D)
• Es wird empfohlen, Vorsicht bei Personen mit einer Anamnese thrombotischer Ereignisse gemäß der Fachinformation für Kontraindikationen walten zu lassen. (1A)

Überwachung

Es wird empfohlen, die Hb-Werte alle zwei Wochen zu überwachen, bis der gewünschte Hb-Zielbereich von 100 bis 120 g/L erreicht und stabilisiert ist, und danach alle 4 Wochen oder wie klinisch indiziert. (1B)

Bluttransfusionen

Es wird empfohlen, Bluttransfusionen bei Personen mit Anämie bei CKD, insbesondere bei solchen, für die eine Nierentransplantation in Frage kommt, möglichst zu vermeiden, um das Risiko einer Alloimmunisierung zu minimieren. (1A)

Falls eine Transfusion unerlässlich wird (üblicherweise bei akutem Blutverlust, akuter Hämolyse oder schwerer Sepsis), sollte die Transfusion auf den Richtlinien der lokalen Transfusionsleitlinien basieren und nicht auf dem Hb-Zielbereich für die ESA-Therapie bei Anämie bei CKD. (1B)

Es wird vorgeschlagen, nach Möglichkeit Einzeltransfusionen für stabile, nicht blutende Personen mit CKD zu verwenden, die klinisch eine Transfusion benötigen. (2B)

Anämie bei Nierentransplantation

Es wird vorgeschlagen, dass das Anämiemanagement vor der Transplantation bei allen Personen mit CKD auf der Transplantationswarteliste optimal sein sollte, um das Risiko einer posttransplantären Transfusion zu minimieren. (2B)

Die Behandlungsleitlinien für Anämie bei Nierentransplantatempfängern sollten denen für Personen mit NDD-CKD ähneln. (1B)

Es wird vorgeschlagen, dass die Anwendung der HIF-PHI-Therapie bei Transplantatempfängern derjenigen bei Personen mit NDD-CKD entsprechen sollte. (2B)

Anämie in speziellen Populationen

Malignität

Es wird vorgeschlagen, symptomatische Anämie bei Personen mit CKD und Krebs zu behandeln, wenn der Hb-Wert <100 g/L beträgt. (2B)

Hämatologische Erkrankungen

Es wird vorgeschlagen, eine ESA-Therapie bei Personen mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), Myelom und anderen hämatologischen Erkrankungen mit CKD in Betracht zu ziehen. Es werden keine Empfehlungen zur HIF-PHI-Therapie gegeben. (nicht graduiert)

Schwangerschaft

Es wird empfohlen, schwangeren und postpartalen Frauen mit CKD, falls indiziert, parenterales Eisen ab dem zweiten Trimester zu verabreichen, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko für Mutter und Fötus überwiegt und gemäß der Fachinformation. (1C)

Es wird empfohlen, die ESA-Therapie während der Schwangerschaft fortzusetzen, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende Kontraindikation vor (z.B. Hypertonie oder Thromboserisiko). (2C)

Praxis-Tipp

Stellen Sie sicher, dass alle korrigierbaren Ursachen der Anämie ausgeschlossen sind, bevor Sie eine ESA- oder HIF-PHI-Therapie in Betracht ziehen. Überprüfen Sie den Eisenstatus regelmäßig (alle 1-3 Monate) bei Patienten, die intravenöses Eisen erhalten, um eine Toxizität zu vermeiden.

Häufig gestellte Fragen

Wann sollte bei CKD-Patienten auf Anämie gescreent werden?

Bei CKD G3 mindestens jährlich und bei CKD G4-5, die keine Nierenersatztherapie erhalten, mindestens zweimal jährlich.

Ab welchem Hb-Wert sollte eine Anämie bei CKD untersucht werden?

Wenn der Hämoglobinwert unter 110 g/L liegt (unter 105 g/L bei Kindern unter 2 Jahren) oder wenn Symptome auftreten, die der Anämie zugeschrieben werden können.

Wann ist eine ESA- oder HIF-PHI-Therapie kontraindiziert?

Eine Therapie sollte nicht bei absolutem Eisenmangel oder funktionellem Eisenmangel begonnen werden, bis dieser korrigiert ist. Bei aktiver Malignität, ADPKD, Krampfanfällen, unkontrollierter Hypertonie, Retinopathie oder thrombotischen Ereignissen ist Vorsicht geboten oder die Therapie zu vermeiden.

Welcher Hb-Zielbereich wird unter ESA- oder HIF-PHI-Therapie angestrebt?

Für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren wird ein Hämoglobinwert zwischen 100 und 120 g/L angestrebt. Für Kinder unter 2 Jahren liegt der Bereich bei 95-115 g/L.

Welche Eisenparameter definieren Eisenrepletion bei CKD?

Bei NDD-CKD oder PD: %HRC <6% / CHr oder RET-He >31 pg / Ferritin >100 mcg/L UND TSAT >20%. Bei HD: Ferritin >200 mcg/L. Bei Kindern (Dialyse & NDD-CKD ohne ESA/HIF-PHI): Ferritin >100 mcg/L.

Sollte intravenöses Eisen bei Eisenmangel ohne Anämie verabreicht werden?

Bei Eisenmangel ohne Anämie und begleitender Herzinsuffizienz wird IV-Eisen empfohlen. Ohne Herzinsuffizienz kann ein Versuch mit oralem oder IV-Eisen zur Verbesserung klinischer Symptome in Betracht gezogen werden.