Morbus Cushing: StatPearls Leitlinie

Hintergrund

Die StatPearls-Leitlinie beschreibt den Morbus Cushing als eine endokrine Störung, die durch eine übermäßige Produktion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH) im Hypophysenvorderlappen gekennzeichnet ist. Dies führt in der Folge zu einer vermehrten Freisetzung von Cortisol aus den Nebennieren.

In den meisten Fällen wird die Erkrankung durch ein Hypophysenadenom verursacht, wobei es sich überwiegend um Mikroadenome mit einer Größe von unter 10 Millimetern handelt. Durch die autonome Hormonproduktion geht der normale zirkadiane Rhythmus der Cortisolsekretion verloren.

Klinisch manifestiert sich der Hyperkortisolismus laut Leitlinie unter anderem durch Gewichtszunahme, arterielle Hypertonie, Striae rubrae, Plethora und eine verminderte Glukosetoleranz. Unbehandelt weisen die kardiovaskulären und metabolischen Komplikationen eine hohe Morbidität und Mortalität auf.

Empfehlungen

Die Leitlinie formuliert folgende Kernempfehlungen zu Diagnostik und Therapie:

Diagnostik und Screening

Bei klinischem Verdacht auf einen Hyperkortisolismus wird als erster Schritt ein biochemisches Screening empfohlen. Hierfür nennt die Leitlinie drei primäre Testverfahren, von denen mindestens zwei positiv ausfallen müssen, um die Diagnose zu sichern:

• Bestimmung des freien Cortisols im 24-Stunden-Sammelurin

• Mitternächtliche Speichelcortisol-Bestimmung

• Niedrig dosierter Dexamethason-Hemmtest (1 mg oder 2 mg)

Zur Durchführung der Dexamethason-Hemmtests (DST) gibt die Leitlinie folgende Parameter vor:

Testvariante	Dexamethason-Gabe	Messzeitpunkt	Normaler Zielwert
1-mg-Overnight-DST	1 mg zwischen 23:00 und 24:00 Uhr	08:00 Uhr am Folgetag	< 1,8 mcg/dL
2-mg-DST	0,5 mg alle 6 Stunden für 48 Stunden	6 Stunden nach letzter Dosis	< 1,8 mcg/dL

Differenzialdiagnostik

Nach Bestätigung des Hyperkortisolismus wird die Bestimmung des basalen Plasma-ACTH-Spiegels empfohlen. Ein Wert von konstant über 3,3 pmol/L spricht für eine ACTH-abhängige Form. Zur Unterscheidung zwischen Morbus Cushing und einer ektopen ACTH-Sekretion werden folgende Verfahren angeführt:

• CRH-Test: Ein Anstieg des Plasma-ACTH nach CRH-Gabe spricht für Morbus Cushing.

• Hochdosis-Dexamethason-Hemmtest: Eine Suppression des Cortisols (< 1,8 mcg/dL) nach 48 Stunden (2 mg alle 6 Stunden oder einmalig 8 mg) deutet auf eine hypophysäre Ursache hin.

• MRT der Hypophyse: Zur Visualisierung des Adenoms (bleibt in etwa 40 % der Fälle unauffällig).

• Sinus-petrosus-inferior-Sampling (IPSS): Gilt als Goldstandard (Sensitivität und Spezifität von fast 94 %). Ein zentral-peripherer ACTH-Quotient von über 3:1 nach CRH-Gabe sichert die Diagnose.

Operative Therapie

Als Erstlinientherapie wird die chirurgische Resektion des Adenoms mittels transsphenoidaler Operation (TSS) empfohlen. Bei erfolgloser Operation oder Rezidiv nennt die Leitlinie folgende Zweitlinienoptionen:

• Erneute Hypophysenoperation (mit erhöhtem Risiko für Hypophyseninsuffizienz)

• Strahlentherapie der Hypophyse (besonders effektiv bei pädiatrischen Patienten)

• Bilaterale Adrenalektomie (erfordert lebenslange Hormonsubstitution und birgt das Risiko eines Nelson-Syndroms)

Medikamentöse Therapie

Bei persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing wird eine pharmakologische Therapie zur Kontrolle der hormonellen Dysbalance empfohlen. Die Leitlinie unterteilt die Optionen in drei Klassen:

• Zentral wirksame Substanzen: Pasireotide und Cabergolin zur Hemmung der ACTH-Sekretion.

• Inhibitoren der adrenalen Steroidogenese: Ketoconazol (am häufigsten verschrieben), Metyrapon, Etomidat, Mitotan und Osilodrostat.

• Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonisten: Mifepriston zur Blockade der peripheren Cortisolwirkung.

Nachsorge

Aufgrund einer Rezidivrate von etwa einem Drittel der Patienten wird eine lebenslange Überwachung empfohlen. Als bester Prädiktor für ein Rezidiv wird das mitternächtliche Speichelcortisol genannt.

Kontraindikationen

Die Leitlinie nennt spezifische Warnhinweise und Einschränkungen für die medikamentösen Therapieoptionen:

• Ketoconazol: Die Anwendung wird durch eine Hepatotoxizität limitiert, die bei 10 bis 20 % der behandelten Patienten auftritt. Diese ist meist nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel.

• Pasireotide: Kann eine Hyperglykämie verursachen oder verschlechtern. Es wird zur Vorsicht bei Diabetikern geraten, da eine Anpassung der antidiabetischen Medikation erforderlich werden kann.

• Mifepriston: Führt aufgrund seiner Anti-Progesteron-Wirkung zu unregelmäßigen vaginalen Blutungen bei Frauen. Zudem bleiben die Cortisolspiegel unter der Therapie hoch, weshalb sie nicht zum Monitoring der Nebennierenfunktion herangezogen werden können.

• Cabergolin: Eine Dosissteigerung erhöht das Risiko für Nebenwirkungen wie Impulskontrollstörungen und Herzklappenveränderungen.

Praxis-Tipp

Laut Leitlinie können orale Kontrazeptiva und andere Östrogene das kortikosteroidbindende Globulin (CBG) erhöhen und so zu falsch-positiven Ergebnissen im Dexamethason-Hemmtest führen. Es wird daher empfohlen, diese Präparate sechs Wochen vor der Testung abzusetzen oder auf alternative Diagnoseverfahren wie das Speichelcortisol oder den 24-Stunden-Sammelurin auszuweichen.

Häufig gestellte Fragen

Welcher Test eignet sich am besten zur Vorhersage eines Morbus Cushing Rezidivs?

Laut Leitlinie hat sich die Bestimmung des mitternächtlichen Speichelcortisols als der beste Prädiktor für ein Rezidiv erwiesen. Es wird eine lebenslange Überwachung der Patienten empfohlen.

Warum ist das MRT bei Morbus Cushing oft unauffällig?

Die Leitlinie gibt an, dass mehr als die Hälfte der Patienten Mikroadenome mit einem Durchmesser von unter 5 mm aufweisen. Daher kann das MRT in etwa 40 % der Fälle keinen Tumor darstellen.

Was ist der Goldstandard zur Unterscheidung zwischen hypophysärem und ektopem Cushing?

Als genauester Test wird das Sinus-petrosus-inferior-Sampling (IPSS) genannt. Ein zentral-peripherer ACTH-Quotient von über 3:1 nach CRH-Gabe bestätigt einen Morbus Cushing.

Welche Komplikationen drohen nach einer bilateralen Adrenalektomie?

Eine Hauptkomplikation ist das Nelson-Syndrom, welches durch das Wachstum eines ACTH-sezernierenden Makroadenoms nach der Nebennierenentfernung entsteht. Zudem wird eine lebenslange Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Substitution erforderlich.

Welches Medikament wird am häufigsten bei Morbus Cushing verschrieben?

Laut Leitlinie ist Ketoconazol das am häufigsten verschriebene Medikament zur Hemmung der adrenalen Steroidogenese. Es normalisiert die Laborwerte in über 60 % der Fälle, erfordert jedoch eine Überwachung der Leberfunktion.