Magenkarzinom (HER2+): Pembrolizumab und Zusatznutzen

Hintergrund

Die IQWiG-Nutzenbewertung A24-01 untersucht den Wirkstoff Pembrolizumab in der Erstlinienbehandlung von Krebserkrankungen des Magens. Konkret geht es um erwachsene Personen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasierendem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).

Eine weitere Voraussetzung für diese spezifische Zulassung ist, dass die Tumoren den Programmed-Cell-Death-Ligand-1 (PD-L1) exprimieren. Dies wird durch einen Combined Positive Score (CPS) von ≥ 1 definiert.

Die Bewertung vergleicht die Gabe von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und einer fluoropyrimidin- und platinbasierten Chemotherapie mit einer zweckmäßigen Vergleichstherapie. Als Vergleichstherapie wurde vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) Trastuzumab in Kombination mit Cisplatin und entweder 5-Fluorouracil oder Capecitabin festgelegt.

Empfehlungen

Der IQWiG-Bericht formuliert basierend auf der Studie KEYNOTE-811 folgende Kernaussagen zum Zusatznutzen:

Studienlage und Methodik

Für die Bewertung wurde eine spezifische Teilpopulation der KEYNOTE-811-Studie herangezogen. Relevant waren ausschließlich Personen mit einem PD-L1 CPS ≥ 1, die als Chemotherapie-Regime 5-Fluorouracil und Cisplatin (FP) erhielten.

Laut Bericht lagen für diese spezifische Teilpopulation wesentliche Daten nicht gesondert vor. Dies betraf unter anderem Patientencharakteristika, Therapieabbrüche und spezifische unerwünschte Ereignisse.

Wirksamkeit und Überleben

Das IQWiG stellt fest, dass sich beim primären Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigte. Ein Zusatznutzen bezüglich des Gesamtüberlebens ist laut Bericht somit nicht belegt.

Lebensqualität und Nebenwirkungen

Die Auswertungen zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden vom IQWiG nicht herangezogen. Als Grund wird angegeben, dass für die relevante Teilpopulation keine aussagekräftigen Angaben zu den Rücklaufquoten der Fragebögen vorlagen.

Bezüglich der Sicherheit ergaben sich folgende Erkenntnisse:

• Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) und schweren unerwünschten Ereignissen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede.

• Zu immunvermittelten Nebenwirkungen, die spezifisch bei PD-1-Inhibitoren auftreten, lagen für die Teilpopulation keine Auswertungen vor.

• Ein höherer oder geringerer Schaden durch die Pembrolizumab-Kombination ist laut Bericht nicht belegt.

Fazit zum Zusatznutzen

In der Gesamtschau zeigt die Datensituation laut IQWiG weder positive noch negative Effekte. Zusammenfassend gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in dieser Kombination gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Dosierung

Der IQWiG-Bericht zitiert folgende Dosierungsschemata aus der KEYNOTE-811-Studie (basierend auf einem 3-wöchigen Zyklus):

Wirkstoff	Dosierung	Anwendungsturnus
Pembrolizumab	200 mg i.v.	Tag 1
Trastuzumab	8 mg/kg (Initial), dann 6 mg/kg i.v.	Tag 1
Cisplatin	80 mg/m² KOF i.v.	Tag 1 (max. 6 Zyklen)
5-Fluorouracil	800 mg/m² KOF/Tag i.v.	Tag 1 bis 5 (kontinuierlich über 24h)
Capecitabin (alternativ zu 5-FU)	1000 mg/m² KOF oral 2-mal täglich	Tag 1 bis 14

Kontraindikationen

Laut Studienprotokoll waren folgende Vorbehandlungen oder Begleitumstände nicht erlaubt:

• Vorherige Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung (Erstlinientherapie zwingend)

• Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen

• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung

• Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis

• Systemische Glukokortikoide (Ausnahmen: z.B. Prämedikation, COPD-Exazerbation, physiologische Substitution ≤ 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent)

Praxis-Tipp

Der IQWiG-Bericht hebt hervor, dass für die exakte Zulassungspopulation (PD-L1 CPS ≥ 1 unter 5-Fluorouracil/Cisplatin) wesentliche Daten zu immunvermittelten Nebenwirkungen fehlen. Es wird darauf hingewiesen, dass in der Praxis bei dieser Kombinationstherapie ein besonderes Augenmerk auf das Nebenwirkungsmanagement gelegt werden sollte, da PD-1-Inhibitoren spezifische immunologische Toxizitäten auslösen können.

Häufig gestellte Fragen

Für welche Patienten ist Pembrolizumab beim Magenkarzinom zugelassen?

Laut IQWiG-Bericht ist es für Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs zugelassen. Voraussetzung ist eine bestätigte PD-L1-Expression mit einem CPS ≥ 1.

Welchen Zusatznutzen hat Pembrolizumab in dieser Indikation?

Die Nutzenbewertung des IQWiG kommt zu dem Schluss, dass ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Vorteile beim Gesamtüberleben.

Mit welchen Medikamenten wird Pembrolizumab hier kombiniert?

Die Fachinformation sieht eine Kombination mit Trastuzumab sowie einer fluoropyrimidin- und platinbasierten Chemotherapie vor. In der Bewertung wurden hierfür 5-Fluorouracil und Cisplatin oder Capecitabin und Cisplatin als Vergleichstherapie herangezogen.

Warum konnte die Lebensqualität im IQWiG-Bericht nicht bewertet werden?

Laut Bericht fehlten für die relevante Teilpopulation (CPS ≥ 1 und 5-Fluorouracil-Behandlung) aussagekräftige Angaben zu den Rücklaufquoten der Fragebögen. Daher wurden diese Daten vom IQWiG als nicht interpretierbar eingestuft und nicht herangezogen.

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