Venetoclax bei CLL: Dosierung und Leitlinien-Empfehlung

Hintergrund

Der IQWiG-Bericht A18-81 bewertet den Zusatznutzen von Venetoclax in Kombination mit Rituximab. Das Anwendungsgebiet umfasst erwachsene Personen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Für die Bewertung wurde die Zielpopulation in zwei Gruppen unterteilt. Die erste Gruppe umfasst Betroffene ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation, für die eine Chemoimmuntherapie (CIT) angezeigt ist.

Die zweite Gruppe bildet eine Hochrisikopopulation mit 17p-Deletion, TP53-Mutation oder Kontraindikationen für eine CIT. Für beide Gruppen wurden die vom pharmazeutischen Unternehmer eingereichten Daten methodisch geprüft.

Empfehlungen

Die Nutzenbewertung kommt zu folgenden zentralen Ergebnissen hinsichtlich des Zusatznutzens:

CIT-Population (ohne Hochrisikomutationen)

Für Personen, die für eine Chemoimmuntherapie infrage kommen, wurde als zweckmäßige Vergleichstherapie eine patientenindividuelle Therapie festgelegt. Der pharmazeutische Unternehmer legte hierfür Daten der MURANO-Studie vor.

Laut Bericht ist ein Zusatznutzen für diese Gruppe nicht belegt. Dies wird wie folgt begründet:

• Im Vergleichsarm der Studie erhielten alle Teilnehmenden einheitlich Bendamustin plus Rituximab.

• Es erfolgte keine patientenindividuelle Therapieauswahl nach Maßgabe des Arztes.

• Andere etablierte Optionen wie Fludarabin plus Cyclophosphamid plus Rituximab blieben unberücksichtigt.

Hochrisikopopulation

Für Personen mit 17p-Deletion, TP53-Mutation oder CIT-Ungeeignetheit sieht der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) Ibrutinib, Idelalisib plus Rituximab oder Best Supportive Care als Vergleichstherapie vor. Auch hierfür wurden Daten der MURANO-Studie eingereicht.

Für diese Population ist ein Zusatznutzen laut Bewertung ebenfalls nicht belegt. Die Gründe hierfür sind:

• Die in der Studie eingesetzte Vergleichstherapie (Bendamustin plus Rituximab) entspricht nicht der vom G-BA geforderten Vergleichstherapie.

• Ein vom Hersteller vorgelegter deskriptiver Vergleich mit Ibrutinib-Studien wurde als methodisch nicht sachgerecht eingestuft.

• Es fehlte die Berücksichtigung der Vergleichbarkeit von Studienpopulationen und Endpunkt-Operationalisierungen.

Dosierung

Der Bericht zitiert die Fachinformation hinsichtlich des folgenden Dosierungsschemas für die Kombinationstherapie:

Medikament	Phase	Dosierung	Dauer / Zyklus
Venetoclax	Aufdosierung (Woche 1)	20 mg 1-mal täglich	7 Tage
Venetoclax	Aufdosierung (Woche 2)	50 mg 1-mal täglich	7 Tage
Venetoclax	Aufdosierung (Woche 3)	100 mg 1-mal täglich	7 Tage
Venetoclax	Aufdosierung (Woche 4)	200 mg 1-mal täglich	7 Tage
Venetoclax	Erhaltungsdosis (ab Woche 5)	400 mg 1-mal täglich	24 Monate (ab Tag 1 der Rituximab-Gabe)
Rituximab	Zyklus 1	375 mg/m2 Körperoberfläche	Tag 1 des 28-Tage-Zyklus
Rituximab	Zyklus 2 bis 6	500 mg/m2 Körperoberfläche	Tag 1 des jeweiligen 28-Tage-Zyklus

Es wird darauf hingewiesen, dass die Rituximab-Gabe erst beginnt, nachdem die Aufdosierung von Venetoclax abgeschlossen ist und die Dosis von 400 mg für 7 Tage eingenommen wurde.

Kontraindikationen

Der Bericht nennt folgende Warnhinweise und Kontraindikationen für die Anwendung:

• Tumorlysesyndrom (TLS): Aufgrund des raschen Wirkeintritts besteht ein hohes Risiko. Eine Risikobewertung, Flüssigkeitsgabe und harnsäuresenkende Medikation sind erforderlich.

• Neutropenie: Es wurden Neutropenien vom Grad 3 oder 4 beobachtet, weshalb das komplette Blutbild überwacht werden sollte.

• Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder Johanniskraut ist während der Aufdosierungsphase kontraindiziert.

• Impfungen: Lebendimpfstoffe dürfen bis zur Wiederherstellung des B-Zell-Reservoirs nicht verabreicht werden.

Praxis-Tipp

Laut den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung erfordert der rasche Wirkeintritt von Venetoclax eine strikte Prophylaxe des Tumorlysesyndroms. Es wird betont, dass bei Personen mit hohem TLS-Risiko eine Hospitalisierung zu Beginn der Behandlung sowie bei Dosiserhöhungen notwendig sein kann. Zudem wird die Rituximab-Gabe erst nach der vollständigen fünfwöchigen Aufdosierungsphase von Venetoclax initiiert.

Häufig gestellte Fragen

Wie wird Venetoclax bei CLL aufdosiert?

Laut Fachinformation erfolgt eine fünfwöchige schrittweise Aufdosierung. Die Dosis wird wöchentlich von initial 20 mg über 50 mg, 100 mg und 200 mg auf die Erhaltungsdosis von 400 mg täglich gesteigert.

Wann beginnt die Rituximab-Gabe in der Kombinationstherapie?

Die Gabe von Rituximab startet erst nach Abschluss der Venetoclax-Aufdosierung. Der Bericht gibt an, dass die Ziel-Tagesdosis von 400 mg Venetoclax zuvor für sieben Tage eingenommen worden sein muss.

Hat Venetoclax plus Rituximab einen belegten Zusatznutzen bei rezidivierter CLL?

Das IQWiG kommt in seiner Bewertung zu dem Schluss, dass ein Zusatznutzen weder für die Standard- noch für die Hochrisikopopulation belegt ist. Die vom Hersteller vorgelegten Studiendaten wurden aufgrund unpassender Vergleichstherapien als methodisch nicht geeignet eingestuft.

Welche Maßnahmen sind zur Prophylaxe des Tumorlysesyndroms unter Venetoclax nötig?

Es wird eine vorherige Bestimmung der Tumorlast und des Elektrolytstatus empfohlen. Zur Prophylaxe nennt das Dokument eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sowie die Gabe von harnsäuresenkenden Arzneimitteln.

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