Tuberkulose: Genotypische Resistenzbestimmung
Hintergrund
Die WHO-Leitlinie (2023) bietet einen standardisierten Katalog zur Interpretation von Mutationen im Mycobacterium tuberculosis-Komplex (MTBC). Ziel ist die genaue Vorhersage von phänotypischen Medikamentenresistenzen durch genotypische Verfahren wie das Next-Generation Sequencing (NGS).
Die schnelle Erkennung von Resistenzen ist entscheidend für die Einleitung einer adäquaten Tuberkulose-Therapie. Der Katalog umfasst Daten zu Erstlinien- und Zweitlinien-Medikamenten sowie zu neueren Wirkstoffen wie Bedaquilin und Delamanid.
Im Vergleich zur ersten Ausgabe basiert diese Version auf einer deutlich größeren, globalen Datensammlung. Sie ermöglicht eine präzisere Einstufung von genetischen Varianten und deren klinischer Relevanz für die Resistenztestung.
Empfehlungen
Die Leitlinie klassifiziert genetische Varianten in fünf Gruppen, um die klinische Interpretation zu standardisieren.
Klassifikationssystem
Laut Leitlinie werden die Mutationen wie folgt eingeteilt:
| Gruppe | Klassifikation | Klinische Interpretation |
|---|---|---|
| Gruppe 1 | Mit Resistenz assoziiert | Marker für phänotypische Resistenz |
| Gruppe 2 | Mit Resistenz assoziiert (interim) | Marker für phänotypische Resistenz |
| Gruppe 3 | Ungewisse Signifikanz | Rolle bisher unklar |
| Gruppe 4 | Nicht mit Resistenz assoziiert (interim) | Kein Resistenzmarker |
| Gruppe 5 | Nicht mit Resistenz assoziiert | Kein Resistenzmarker |
Mutationen der Gruppen 1 und 2 gelten gemäß Leitlinie als Marker für eine klinisch relevante phänotypische Resistenz.
Spezifische Interpretationsregeln
Für bestimmte Medikamente formuliert die Leitlinie zusätzliche Bewertungsregeln.
-
Bei Rifampicin (RIF) wird jede nicht-stille Mutation in der rpoB-RRDR-Region als resistenzvermittelnd eingestuft.
-
Bei Isoniazid (INH) wird angenommen, dass Loss-of-Function (LoF)-Mutationen in katG eine hochgradige Resistenz verursachen.
-
Mutationen in fabG1-inhA vermitteln laut Leitlinie eine niedriggradige INH-Resistenz sowie eine Kreuzresistenz gegen Ethionamid.
-
Bei Fluorchinolonen führen gyrA- und gyrB-Mutationen zu Kreuzresistenzen zwischen Levofloxacin und Moxifloxacin.
Epistasie und intrinsische Resistenzen
Die Leitlinie weist darauf hin, dass genetische Interaktionen (Epistasie) die Resistenzvorhersage beeinflussen können. So vermitteln Rv0678-Mutationen keine Resistenz gegen Bedaquilin, wenn gleichzeitig LoF-Varianten in mmpL5 vorliegen.
Zudem wird betont, dass M. canettii intrinsisch resistent gegen Pyrazinamid (PZA) ist. Bei Nachweis dieses Erregers wird eine entsprechende Resistenz abgeleitet.
💡Praxis-Tipp
Laut Leitlinie haben mehrere genetisch gekoppelte Mutationen für eine niedriggradige Resistenz bei Isoniazid und Moxifloxacin einen additiven Effekt. Diese Isolate werden als hochgradig resistent eingestuft. Zudem warnt die Leitlinie davor, dass bei Bedaquilin-Resistenzmarkern eine Epistasie durch mmpL5-Mutationen die Resistenzvorhersage verändern kann.
Häufig gestellte Fragen
Mutationen der Gruppe 3 haben laut Leitlinie eine ungewisse Signifikanz. Sie können aufgrund der aktuellen Datenlage weder sicher als resistenzvermittelnd noch als neutral eingestuft werden.
Die Leitlinie gibt an, dass Mutationen in den Genen gyrA und gyrB eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und Moxifloxacin vermitteln. Dabei wird zwischen Mutationen für hochgradige und niedriggradige Resistenzen unterschieden.
Epistasie bedeutet, dass die Wirkung einer Mutation durch ein anderes Gen beeinflusst wird. Die Leitlinie beschreibt, dass Rv0678-Mutationen keine Bedaquilin-Resistenz verursachen, wenn das mmpL5-Gen durch eine Loss-of-Function-Mutation inaktiviert ist.
Gemäß Leitlinie ist M. canettii intrinsisch resistent gegen Pyrazinamid. Bei der Identifikation dieses Erregers wird daher automatisch von einer phänotypischen Resistenz ausgegangen.
War diese Zusammenfassung hilfreich?
Quelle: Catalogue of mutations in Mycobacterium tuberculosis complex and their association with drug resistance, 2nd ed (WHO, 2023). Originaldokument ansehen
KI-generierte Zusammenfassung. Keine Diagnose- oder Therapieempfehlung. Die klinische Entscheidung trifft der behandelnde Arzt.
Verwandte Leitlinien
WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 3: diagnosis: rapid diagnostics for tuberculosis detection, 3rd ed
WHO consolidated guidelines on tuberculosis Module 1: prevention - tuberculosis preventive treatment, second edition
Target product profile for tuberculosis diagnosis and detection of drug resistance
Cochrane Review: Xpert MTB/XDR for detection of pulmonary tuberculosis and resistance to isoniazid, fluoroquinolones, ethionamide, and amikacin
National tuberculosis prevalence surveys: what diagnostic algorithms should be used in future?
ClariMed durchsucht alle medizinischen Leitlinien
AWMF, NVL, NICE, WHO, ESC, KDIGO - Quellenzitiert, kostenlos. Speichern Sie Ihren Verlauf auf allen Geräten mit einem kostenlosen Konto.
Kostenloses Konto erstellen