Etranacogen Dezaparvovec: Gentherapie bei Hämophilie B

Hintergrund

Etranacogen Dezaparvovec ist eine Gentherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie B. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) fordert für diesen Wirkstoff eine anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD), um den Zusatznutzen im Versorgungsalltag bewerten zu können.

Der vorliegende IQWiG-Bericht A24-38 (3. Addendum zum Projekt A22-83) prüft das überarbeitete Studienprotokoll und den statistischen Analyseplan (SAP) in der Version 3.0. Ziel ist es festzustellen, ob die methodischen Auflagen des G-BA durch den pharmazeutischen Unternehmer korrekt umgesetzt wurden.

Als primäre Datenquelle für die Erhebung ist das Deutsche Hämophilieregister (DHR) vorgesehen. Da das Register nicht alle erforderlichen Parameter standardmäßig erfasst, bewertet das IQWiG die geplanten Anpassungen, Ergänzungen und statistischen Auswertungsstrategien.

Empfehlungen

Der IQWiG-Bericht formuliert methodische Anforderungen an die Durchführung der anwendungsbegleitenden Datenerhebung:

Studienpopulation und Datenerfassung

• Es wird gefordert, dass alle Ein- und Ausschlusskriterien sowie Patientencharakteristika verpflichtend erfasst werden.

• Wenn das Deutsche Hämophilieregister (DHR) bestimmte Daten nicht abbilden kann, wird eine studienindividuelle Datenerhebung außerhalb des Registers verlangt.

• Finanzielle Anreize als alleinige Maßnahme zur Erhöhung der Datenvollständigkeit werden als nicht ausreichend bewertet.

Endpunkte und unerwünschte Ereignisse

• Für patientenberichtete Endpunkte (PROs) und die Gelenkfunktion werden asymmetrische Toleranzfenster für die Erhebungszeitpunkte empfohlen.

• Es wird eine klare Definition und sachgerechte Erfassung spezifischer unerwünschter Ereignisse gefordert, auch wenn eine MedDRA-Codierung im DHR nicht möglich ist.

• Die Operationalisierung von Respondern zum Beobachtungsende wird als sachgerecht eingestuft.

Statistische Analyse und Confounder

• Das IQWiG betont die Notwendigkeit, alle a priori identifizierten Confounder in die Propensity-Score-Modellierung einzubeziehen.

• Das Alter der Patienten sollte laut Bericht als stetige Variable und nicht dichotomisiert (≤ 50 Jahre vs. > 50 Jahre) betrachtet werden.

• Für die Auswertung wird aufgrund des nicht randomisierten Studiendesigns eine verschobene Hypothesengrenze (0,2 bis 0,5) zur Vermeidung von Verzerrungen gefordert.

Umgang mit fehlenden Werten

Der Bericht bewertet die geplanten Ersetzungsstrategien für fehlende Datumsangaben als sachgerecht. Folgende Systematik wird dabei angewendet:

Fehlende Information	Ersetzungsstrategie
Nur Tag fehlt (nicht im Startmonat)	Ersetzung durch den 15. des Monats
Tag und Monat fehlen (nicht im Startjahr)	Ersetzung durch den 1. Juli
Confounder-Werte (> 5 % fehlend)	Multiple Imputation kombiniert mit Propensity-Score-Verfahren

Kontraindikationen

Der IQWiG-Bericht weist darauf hin, dass aktive Infektionen (sowohl akute als auch unkontrollierte chronische Infektionen) eine Kontraindikation für die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec darstellen.

Es wird kritisiert, dass dieses Ausschlusskriterium im Studienprotokoll gestrichen wurde. Die Erfassung dieser Kontraindikation wird für die Datenerhebung zwingend gefordert, um sicherzustellen, dass betroffene Personen nicht in die Studie eingeschlossen werden.

Praxis-Tipp

Bei der Dokumentation im Rahmen der anwendungsbegleitenden Datenerhebung wird eine zeitnahe Dateneingabe direkt im Anschluss an die jeweilige Erhebung empfohlen. Der Bericht warnt davor, sich allein auf retrospektive Erinnerungen vor Datenschnitten zu verlassen, da dies zu Meldeverzögerungen und einer verminderten Datenqualität führen kann.

Häufig gestellte Fragen

Wie viele Patienten sollen in die AbD zu Etranacogen Dezaparvovec eingeschlossen werden?

Laut Fallzahlschätzung unter Berücksichtigung der verschobenen Nullhypothese ist ein minimaler Stichprobenumfang von 103 Patienten vorgesehen. Der Bericht betont jedoch, dass dies als untere Grenze zu verstehen ist und möglichst viele Patienten eingeschlossen werden sollten.

Welche Datenquelle wird für die anwendungsbegleitende Datenerhebung genutzt?

Als primäre Datenquelle ist das Deutsche Hämophilieregister (DHR) festgelegt. Fehlende Parameter müssen laut IQWiG durch externe studienindividuelle Erhebungen ergänzt werden, falls das Register diese nicht abbilden kann.

Warum wird eine verschobene Hypothesengrenze gefordert?

Die verschobene Nullhypothese wird angewendet, um das hohe Verzerrungspotenzial des nicht randomisierten Studiendesigns auszugleichen. Sie soll falschen Entscheidungen im Rahmen der Nutzenbewertung entgegenwirken.

Wie erfolgt die Source Data Verification (SDV) in den Studienzentren?

Das Studienprotokoll sieht vor, dass für sekundäre Endpunkte je Erhebungszentrum bei mindestens 10 Prozent der zufällig ausgewählten Patienten eine Source Data Verification durchgeführt wird. Dies betrifft mindestens eine Person pro Zentrum.

Wie wird das Alter der Patienten in der statistischen Analyse berücksichtigt?

Der Bericht empfiehlt, das Alter als stetige Variable in das Propensity-Score-Modell einzubinden. Eine Dichotomisierung in Altersgruppen wird abgelehnt, da dies zu Informationsverlust und Konvergenzproblemen führen kann.

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