Adagrasib bei KRAS G12C-mutiertem NSCLC: ESMO Leitlinie (2024)
📋Auf einen Blick
- •Adagrasib ist ein KRAS G12C-Inhibitor, der bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit KRAS G12C-Mutation eingesetzt wird.
- •Die Phase-3-Studie KRYSTAL-12 verglich Adagrasib mit Docetaxel bei Patienten, die zuvor eine Platin-basierte Chemotherapie und Immuntherapie erhalten hatten.
- •Adagrasib zeigte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,5 Monaten im Vergleich zu 3,8 Monaten unter Docetaxel.
- •Das Risiko für Progression oder Tod war unter Adagrasib um 42% geringer als unter Docetaxel (HR 0,58).
- •Die Häufigkeit von behandlungsbedingten Nebenwirkungen Grad 3 oder höher war in beiden Gruppen vergleichbar (Adagrasib 47%, Docetaxel 46%).
Hintergrund
Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS) G12C-Mutation stellt eine spezifische Herausforderung in der Onkologie dar. Adagrasib ist ein zielgerichteter KRAS G12C-Inhibitor, der in einer Phase-2-Studie vielversprechende Aktivität bei fortgeschrittenem KRAS G12C-mutiertem NSCLC zeigte. Die KRYSTAL-12-Studie, eine randomisierte Phase-3-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Adagrasib im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit dieser spezifischen Mutation, die bereits eine Vorbehandlung erhalten hatten.
Studiendesign (KRYSTAL-12)
KRYSTAL-12 war eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie, die an 230 Zentren in 22 Ländern durchgeführt wurde. Eingeschlossen wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS G12C-Mutation, die zuvor sowohl eine Platin-basierte Chemotherapie als auch eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder 600 mg Adagrasib zweimal täglich oral oder 75 mg/m² Docetaxel alle 3 Wochen intravenös zu erhalten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region und vorheriger Behandlung (sequenzielle vs. gleichzeitige Chemo- oder Immuntherapie). Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität, Entscheidung des Prüfarztes oder Patienten oder Tod fortgesetzt. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung in der Intention-to-Treat (ITT)-Population. Die Sicherheit wurde bei allen behandelten Patienten bewertet.
Ergebnisse
Zwischen Februar 2021 und November 2023 wurden 453 Patienten randomisiert: 301 Patienten erhielten Adagrasib und 152 Patienten Docetaxel. Die mediane Nachbeobachtungszeit in der ITT-Population betrug 7,2 Monate.
Progression-Free Survival (PFS)
| Merkmal | Adagrasib (n=301) | Docetaxel (n=152) |
|---|---|---|
| Med. PFS (95% CI) | 5,5 Monate (4,5-6,7) | 3,8 Monate (2,7-4,7) |
| Hazard Ratio (95% CI) | 0,58 (0,45-0,76) | - |
| p-Wert | <0,0001 | - |
Sicherheit
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (UAW) vom Grad 3 oder höher traten bei 140 (47%) von 298 mit Adagrasib behandelten Patienten und bei 64 (46%) von 140 mit Docetaxel behandelten Patienten auf. Es gab vier (1%) behandlungsbedingte Todesfälle in der Adagrasib-Gruppe und einen (1%) behandlungsbedingten Todesfall in der Docetaxel-Gruppe.
Interpretation
Adagrasib zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit zuvor behandeltem KRAS G12C-mutiertem NSCLC. Dabei wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Diese Ergebnisse unterstützen die Rolle von Adagrasib als eine wichtige Therapieoption für diese spezifische Patientengruppe.
💡Praxis-Tipp
Berücksichtigen Sie Adagrasib als Therapieoption für Patienten mit KRAS G12C-mutiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die bereits eine Platin-basierte Chemotherapie und Immuntherapie erhalten haben, da es das progressionsfreie Überleben gegenüber Docetaxel signifikant verlängert.