Diagnostik bei Prader-Willi- & Angelman-Syndrom (AWMF)
📋Auf einen Blick
- •PWS und AS entstehen durch den Funktionsverlust elternspezifisch geprägter Gene in der Region 15q11q13.
- •Die Basisdiagnostik besteht bei beiden Syndromen aus der Methylierungsanalyse des SNRPN-Gens, bevorzugt mittels MS-MLPA.
- •Ein unauffälliger Methylierungsbefund schließt ein PWS weitgehend aus, ein AS jedoch nicht.
- •Bei klinischem Verdacht auf AS und normaler Methylierung muss eine UBE3A-Mutationsanalyse erfolgen.
- •Zur Bestimmung des Wiederholungsrisikos muss die genaue Ursache (Deletion, UPD, Imprintingdefekt) differenziert werden.
Hintergrund
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) und das Angelman-Syndrom (AS) sind distinkte neurogenetische Erkrankungen. Sie werden durch den Funktionsverlust elternspezifisch geprägter Gene (Genomic Imprinting) im chromosomalen Bereich 15q11q13 verursacht.
- Prader-Willi-Syndrom (PWS): Entsteht durch den Funktionsverlust von Genen, die nur auf dem väterlichen Chromosom 15 aktiv sind (z. B. SNRPN, SNORD116). Klinisch zeigen Neugeborene muskuläre Hypotonie und Trinkschwäche. Später kommt es zu Hyperphagie, massiver Adipositas, Hypogonadismus, Kleinwuchs und meist milder bis moderater Intelligenzminderung.
- Angelman-Syndrom (AS): Entsteht durch den Funktionsverlust des mütterlichen Allels des UBE3A-Gens. Patienten zeigen eine verzögerte Entwicklung, schwere Intelligenzminderung, Ataxie, fehlende aktive Sprache, Mikrozephalie und ein ausgeprägtes freundliches Verhalten mit häufigen Lachanfällen.
Ätiologie und molekulare Klassen
Die genetischen Ursachen sind vielfältig und bestimmen das Wiederholungsrisiko (WR) für weitere Nachkommen.
| Ätiologie | Häufigkeit PWS | Häufigkeit AS | WR (bei unauffälligen Eltern) |
|---|---|---|---|
| Deletion 15q11q13 | ~ 70-75 % (paternal) | ~ 70-75 % (maternal) | < 1 % |
| Uniparentale Disomie (UPD 15) | ~ 25-30 % (maternal) | ~ 1-2 % (paternal) | < 1 % |
| Imprintingdefekt (ohne IC-Deletion) | ~ 0,9 % | ~ 3,0 % | < 1 % |
| Imprintingdefekt (mit IC-Deletion) | ~ 0,1 % | ~ 0,3 % | 50 % (wenn Elternteil Träger) |
| UBE3A-Mutation | Nicht zutreffend | ~ 5-10 % | 50 % (wenn Mutter Trägerin) |
| Keine / Ungeklärt | < 1 % | ~ 10-15 % | Unbekannt |
Diagnostische Strategie
Die Diagnostik folgt einem Stufenschema, um die Erkrankung zu bestätigen und das Wiederholungsrisiko zu ermitteln.
-
Schritt 1: Methylierungsanalyse des SNRPN-Gens Dies ist der erste Schritt bei klinischem Verdacht auf PWS oder AS. Bei Normalpersonen ist das mütterliche Allel methyliert und das väterliche unmethyliert.
- PWS: Ein normales Testergebnis schließt ein PWS mit hoher Wahrscheinlichkeit aus.
- AS: Ein normales Testergebnis schließt ein AS nicht aus, da UBE3A-Mutationen das Methylierungsmuster nicht verändern.
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Schritt 2: UBE3A-Mutationsanalyse (nur bei AS) Wird der klinische Verdacht auf AS bei normaler Methylierung aufrechterhalten, sollte eine UBE3A-Mutationsanalyse erfolgen.
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Schritt 3: Differenzierung der Ursache (bei auffälliger Methylierung) Zur Abschätzung des Wiederholungsrisikos muss zwischen Deletion, UPD und Imprintingdefekt unterschieden werden.
Testverfahren
| Methode | Indikation / Funktion | Bemerkung |
|---|---|---|
| MS-MLPA | Methode der Wahl zur primären Methylierungs- und Gendosisanalyse | Detektiert zeitgleich Methylierung und Deletionen (inkl. IC-Deletionen). |
| MS-PCR | Alternative Methylierungsanalyse | Unterscheidet nicht zwischen Deletion, UPD und Imprintingdefekt. |
| Mikrosatellitenanalyse | Differenzierung zwischen UPD und Imprintingdefekt | Benötigt zwingend DNA des Patienten und beider Eltern. |
| FISH / Array-Analyse | Nachweis / Größenbestimmung von Deletionen | FISH kann IC-Deletionen nicht sicher nachweisen. Array erfasst auch atypische Deletionen. |
| UBE3A-Sequenzierung | Verdacht auf AS bei normaler Methylierung | Erfasst Punktmutationen und kleine Deletionen/Insertionen. |
💡Praxis-Tipp
Ein unauffälliger Methylierungsbefund des SNRPN-Gens schließt ein Prader-Willi-Syndrom nahezu aus, ein Angelman-Syndrom jedoch nicht. Veranlassen Sie bei anhaltendem klinischen Verdacht auf AS stets eine UBE3A-Mutationsanalyse.