Ibrutinib und Venetoclax bei CLL: Erstlinientherapie

Hintergrund

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) erfordert in der Erstlinientherapie wirksame und gut verträgliche Behandlungsstrategien. Eine neue Therapieoption stellt die Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax dar.

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat den Zusatznutzen dieser Kombinationstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht vorbehandelter CLL untersucht. Als zweckmäßige Vergleichstherapie diente unter anderem die Kombination aus Chlorambucil und Obinutuzumab.

Die Bewertung basiert maßgeblich auf der offenen, randomisierten Phase-3-Studie GLOW. In diese wurden Erwachsene mit unbehandelter, behandlungsbedürftiger CLL eingeschlossen, die spezifische Kriterien bezüglich Alter, Komorbiditäten oder Nierenfunktion erfüllten.

Empfehlungen

Bewertung des Zusatznutzens

• Laut IQWiG ist ein Zusatznutzen von Ibrutinib in Kombination mit Venetoclax gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.

• Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten wurden als ungeeignet für die Nutzenbewertung eingestuft.

• Es wird bemängelt, dass das eingereichte Dossier inhaltlich unvollständig ist, da ein von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) geforderter Datenschnitt nicht vorgelegt wurde.

Methodische Kritikpunkte

• Die Auswertung basierte auf einem nicht präspezifizierten Datenschnitt, was eine ergebnisgesteuerte Berichterstattung nicht ausschließen lässt.

• Die Anwendung der sogenannten Anhebungsregel (Testung auf einem erhöhten Signifikanzniveau von 15 %) wurde vom IQWiG als nicht sachgerecht bewertet.

• Dies wird damit begründet, dass die nicht betrachtete Studienpopulation im Vergleichsarm keine Therapie erhielt, die der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht.

Dosierung

Medikament	Dosis	Dauer/Zyklus
Ibrutinib	420 mg 1-mal täglich (oral)	15 Zyklen (ab Zyklus 1)
Venetoclax	20 mg bis 400 mg 1-mal täglich (oral)	Ab Zyklus 4 (schrittweise Dosissteigerung)

Das Dosierungsschema für Venetoclax sieht eine schrittweise Erhöhung über 5 Wochen vor:

• Woche 1: 20 mg/Tag

• Woche 2: 50 mg/Tag

• Woche 3: 100 mg/Tag

• Woche 4: 200 mg/Tag

• Ab Woche 5: 400 mg/Tag

Kontraindikationen

Laut Fachinformation und Risikomanagement-Plan bestehen folgende Warnhinweise und Kontraindikationen:

• Blutungsrisiko: Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten ist zu vermeiden.

• Kardiovaskuläre Risiken: Es wird eine regelmäßige Überwachung auf Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypertonie und Herzinsuffizienz empfohlen.

• Hepatotoxizität: Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.

• Infektionen: Es wird auf das Risiko für schwerwiegende Infektionen (inklusive Sepsis und progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie) hingewiesen.

• Schwangerschaft: Die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert.

Praxis-Tipp

Bei der Kombinationstherapie mit Ibrutinib und Venetoclax wird auf ein signifikantes Blutungsrisiko hingewiesen, weshalb die gleichzeitige Gabe von Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin oder Phenprocoumon laut Fachinformation strikt zu vermeiden ist. Zudem wird eine engmaschige kardiale Überwachung empfohlen, da ein erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern und ventrikuläre Arrhythmien besteht.

Häufig gestellte Fragen

Welchen Zusatznutzen hat Ibrutinib plus Venetoclax bei CLL?

Das IQWiG bewertet den Zusatznutzen in der Erstlinientherapie der CLL als nicht belegt. Grund hierfür sind unvollständige und methodisch ungeeignete Daten im eingereichten Dossier.

Wie wird Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib eindosiert?

Venetoclax wird ab dem vierten Behandlungszyklus hinzugegeben. Die Dosis wird über fünf Wochen schrittweise von 20 mg auf die Zieldosis von 400 mg pro Tag gesteigert.

Wie lange dauert die Therapie mit Ibrutinib und Venetoclax bei CLL?

Die Behandlung ist zeitlich befristet. Ibrutinib wird für insgesamt 15 Zyklen (jeweils 28 Tage) verabreicht, während Venetoclax ab Zyklus 4 bis zum Ende des 15. Zyklus gegeben wird.

Welche kardialen Nebenwirkungen können unter Ibrutinib auftreten?

Zu den bekannten kardiovaskulären Risiken zählen Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypertonie und Herzinsuffizienz. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Behandelten empfohlen.

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